194889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(hidroxi-alkil(-2-)szubsztituált merkapto)-peném-3-karbonsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

194889

22

4 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatához 0,2 g 3-jód-pro'pionsav-N-metil-amidot adunk. Az elegyet 1 óra hosszáig reagáltatjuk 25°C-on, 25 ml etil-acetáttal hígítjuk, vizes borkősavoldattal mossuk, és magnézium-szul- 5 fáton szárítjuk. Bepároljuk, és a maradékot diklór-metánból kristályosítva a cím szerinti XXXI képletű vegyületet kapjuk.

Az előbbi példákban kapott (5R,6S,8R)-vegyületeknek megfelelő (5R,6R,8S)-izomé- 10 rek a példákban leírtakhoz hasonló eljárások szerint kaphatók, de megfelelő sztereospecifikus kiindulási anyagot, nevezetesen (3R,4R, 5S)-4- (trifenil-metiltio) -3-{l - [ (2,2,2-triklór-etoxi)-karboniloxi]-etil}-azetidin-2-ont hasz- jg nálva.

Az (5R,6S,8R)-6- (1-hidroxi-etil) -2-szubsztituált merkapto-peném-3-karbonsav-allil-észterek könnyen átalakíthatok megfelelő alkálifémsóikká a 0013663 sz. nyilvánosságra 20 hozott eurápai szabadalmi bejelentésben leírt eljárás szerint. Ebben az eljárásban az allilcsoport valamilyen alkalmas aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban’ dietil-éterben vagy diklór-metánban kálium- 25 vagy nátrium-2-etil-hexanoáttal és valamilyen palládiumvegyület és' trifenil-foszfin keverékével mint katalizátorral hasítható le, így közvetlenül a megfelelő peném-nátrium- vagy -káliumsót kapjuk. 30

Az előbb felsorolt eljárásokat követve, a megfelelő kiindulási anyagokat használva az alább felsorolt IA általános képletű vegyületeket —

amely képletben 35

M jelentése hidrogénatom vagy valamilyen alkálifém (előnyösen nátrium- vagy kálium-) atom — állítjuk elő.

acetil-metilcsoport Az (5R,6S,8R) izomer nátriumsó adatai a következők NMR (D20; 90 MHz):

1,30 ppm (d, 1=6 Hz, 3H);

2,40 ppm (s, 3H) ; 3,90 ppm (dd, 6 Hz, 1 Hz, 1H); 45

4,25 ppm (m, 1H);

5,65 ppm (d, J=1 Hz, 1H) ; Tömegspektrum: jelenlévő ion 324 tömegegység, 100% ion 117 tömeg- 50 egység.

acetil-metilcsoport Az (5R,6S,8R) izomer káliumsó halványbarna szilárd anyag.

(2-amino-4-tiazo- 55

lil)-metilcsoport Az (5R,6S,8R) izomer szabad sav adatai a következők:

NMR (D20; 90 MHz): 6=6,52 (1H, s); 5,52 (1H, 60

d,J= 1,5Hz); 4,28-4,04 (1H m); 4,0-3,87 (2H, m); 1,19 (3H, d, J=6 Hz).

21

2-hidroxi-2-(nátrium-karboxi)etilcsoport

2-hidroxi-propilcsoport

(N,N-dimetil-ami dino)-metilcsoport

4-piperidil-csoport

Az (5R,6S,8R) izömer dinátriumsó adatai a következők:

NMR (D20; 60 MHz):

1.15 ppm (d, J=6 Hz, 3H);

2,8-3,40 ppm (m, 2H); 3,85 ppm (m, 1H); 4,20

ppm (m, 2H); 5,60 ppm

(d, J=1 Hz, 1H).

Az (5R,6S,8R) izomer nátriumsó halványbarna színű szilárd anyag.- Az (5R,6S,8R) izomer nátriumsó adatai a következők NMR (D20; 90 MHz): 1,25

ppm (d, J=6 Hz, 3H);

3,17 ppm (s, 3H) ; 3,30 ppm (s, 3H); 3,8-4,3 ppm (m, 2H); 5,70 ppm (d, J = = 1 Hz, H),

Az (5R,6S,8R) izomer nátriumsó adatai a következők NMR (D20; 90 MHz): 1,20 ppm (d, J=6 Hz, 3H); 1,5-2,3 ppm (m, 4H); 2,7-3,5 ppm (m, 4H) ; 3,75 ppm (dd, 6 Hz, 1 Hz, 1 H) ;

4.15 ppm (m, 1H); 5,60 ppm (d, J=1 Hz, 1H) ; Tömegspektrum:

Jelenlévő ion 348-nál (330 + 18 NHÎ).

100% ion 152-nél.

A jelen találmány szerinti új peném-származékok néhány képviselőjének Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen in vitro aktivitásáról végzett vizsgálat eredményeit az 1. táblázatban adjuk meg. A vizsgálatot Müller-Hinton agaron mikroliteres méretben végeztük. Az egyes csoportokban lévő mikroorganizmusok számát a baloldali oszlopban zárójelben adjuk meg. A megadott adatok az egyes csoportokban lévő egyedi törzsekre kapott különböző eredmények alapján számított mértani átlag minimális inhibitor koncentrációk.

A táblázatban számmal jelzett vegyületek

a következők:

1. (5R,6S,8R) -2-{2- [ ( Amino-acetil) -amino] - -etiltio]-6-(l-hidroxi-etil)-peném-3-karbonsav.

2. (5R,6S,8R) -6- ( 1-Hidroxi-etil) -2- [2- (N-metil-karbamoil) -etiltio] -peném-3-karbonsav.

3. (5R,6S,8R) -2- (2,3-Dihidroxi-propiltio) -6- - (1-hidroxi-etil)-peném-3-karbonsav.

4. (5R,6S,8R)-6-(l-Hidroxi-etil)-2- [ (1-metil-2-imidazolil) -metiltio] -peném-3-karbonsav.

5. (5R,6S,8R) -2- [ (N,N-Dimetil-karbamimir doil) -metiltio] -6- ( 1 -hidroxi-etil) -peném-3- -karbonsav.

12