194888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált penem-származékok előállítására
194888 Az (la) általános képletű vegyületek előnyös konfigurációi az (5R, 6S) konfigurációk, és ha az előnyös foganatosítási módnak megfelelően R’, jelentése cc-hidroxi-etil-csoport, előnyös konfigurációk az (5R, 6S, 8R) és (5R, 6R, 8S), különösen előnyösen az (5R, 6S, 8R) konfiguráció. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jellemző példái: (5R, 6S ) -6- ( 1 (R)-hidroxi-etil) -2- ( ( 1 -metil-1,2,3,4-tét razol-5-il) -tio-metil) -penem-3- -karbonsav, (5R, 6S ) -6- ( 1 (R)-hidroxí-etil)-2-((2-amino-1,3,4-tia-diazol-5-il) - tio-metil) - penem-3- -karbonsav, (5R, 6S)-6-( 1 (R)-hidroxi-etil)-2-((5-karboxi-metil-tio-1,3,4-tiadiazol-2-il) - tio-metil ) -penem-3-karbonsav, (5R, 6S) -6- ( 1 (R) -hidroxi-etil) -2- ( 1,2,3,4-tetrazol- 5-il)- tio-metil- penem-3-karbonsav, (5R, 6S)-6-(l (R)-hidroxi-etil)-2-(l-(2-amino-ka rbon il-etil ) -1,2,3,4-tetrazol-5-il) -tio-metil-penem-3-kar bonsav, (5R, 6S) -6- ( 1 (R)-hidroxi-etil)-2-( 1 - (2-ciano-etil) -1,2,3,4-tetrazol-5-il) -tio-metil-penem-3-karbonsav, (5R, 6S)-6-(l (R)-hidroxi-etil)-2-(5-karboxi-metil-l,3,4-tia-diazol-2-il)-tio-metil-penem-3-karbonsav, (5R, 6S) -6- ( 1 (R) -hidroxi-etil) -2- ( 1- (2-dimetil-amino-etil) -1,2,3,4-tetrazol-5-il) - tio-metil - -penem-3-karbonsav, (5R, 6S) -6- ( 1 (R) - hidroxi-etil) -2- ( 1 -karboxi-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil-penem-3- -karbonsav, (5R, 6S)-6- ( 1- (R) -hidroxi-etil) -2- ( 1 - (2-karb-. oxi-etil ) -1,2,3,4-tetrazol-5-il ) -tio-metil-penem-3-karbonsav, (5R, 6S ) -6- ( 1 (R)-hid roxi-etil )-2-(I-szulfo-metíl-1,2,3,4-tetrazol-5-il) -tio-metil-penem-3- -karbonsav, (5R, 6S) -6- ( 1 (R) -hidroxi-etil) -2- (4-meti!-5--karboxi-metil -1,3-tiazol-2-il ) - tio-metil-penem-3-karbonsav, (5R, 6S ) -6- ( 1 (R)-hidroxi-etil) -2- (tetrazolo[l,5-b]piridazin-6-il)-tio-metil-penem-3- -karbonsav, (5R-6S) -6- (1 (R) -hidroxi-etil) -2- (8-karboxi-tetrazolo [ 1,5-b] piridazin-6-il ) - tio-metil- penem-3-karbonsav, (5R, 6S ) -6- ( 1 (R) -hidroxi-etil)-2-(8-amíno-tetrazolo [ 1,5-b] piridazin-6-il) -tio-metil-penem-3-karbonsav, (5R, 6S) -6- ( 1 (R) -hidroxi-etil) -2- (6-metoxi-pirazin-2-il) -tio-metil-penem-3-karbonsav, (5R, 6S)-6- ( I (R)-hidroxi-etil)-2- (2-metil-5- -oxo-6-hidroxi-2,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-il) - -tio-metil-penem-3-karbonsav. (5R, 6S)-6-(l (R)-hidroxi-etil)-2-(4-metil-5--oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3- -il) -tio-metil-penem-3-karbonsav, (5R, 6S)-6-(I (R)-hidroxi-etiI)-2-(2-amino-tiazol-5-il)-tio-metil-penem-3-karbonsav, valamint mindezen vegyületek gyógyászatilag és állatgyógyászatilag alkalmazható sói, különösen a nátrium- és káliumsók. 11 8 Másik példája a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek az (5R, 6S) -6- ( 1 (R) -hidroxi-etil) -2- (ß-amino-etil) -tio-metil-penefn-3-karbonsav és gyógyszerészerileg és állatgyógyászatilag alkalmazható sói. Az (la) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a találmány szerinti új eljárással, azaz a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatásával. Az (la) általános képletű vegyület másik vegyületté való átalakítását, mint például az esetlegesen jelenlevő védőcsoportok eltávolítását, az (la) általános képletű vegyület sóvá alakítását, vagy a sóból a szabad vegyült felszabadítását, az (I) általános képletű vegyületnél leírt eljárásokkal analóg módon végezhetjük. Az (I) és (la) általános képletű vegyületeknek jelentős antibakteriális hatásuk van állati és humán alkalmazásnál egyaránt, Gram-pozitiv és Gram-negatív baktériumokkal, például Staphylococci, Streptococci, Diplococci, Klebsiella, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Haemophilus és Neisseria baktériumokkàl szemben. Ugyancsak jelentős hatást fejtenek ki erős béta-laktám-képző mikroorganizmusokkal (például Klebsiella aerogenes 1082 E, Escherichia coli TEM, Enterobakter cloacae P 99) és indol-pozitív Proteus és más hasonlókkal, valamint a Pseudomonas aeruginosa törzsekkel szemben. Például az (5R, 6S)-6-(I (R)-hidroxi-etil)-2- [tetrazolo [ 1,5-b] piridazin-6-il] -tio-metil-penem-3-karbonsav vegyület esetében azt találtuk, hogy különösen hatásosak Gram-pozitív- baktériumokkal szemben: különösen például a vegyület nátriumsójának esetében, amelynél Streptococcus pyogenes és pneumoniae-val szemben 0,002 pg/ml minimális gátló-koncentrációt, és penicillinázt termelő és nem termelő Staphylococcus aureus mikroorganizmusokkal szemben 0,004 fig/ml koncentrációt állapítottunk meg. Az (5R, 6S) - -6- (1 (R) -hidroxi-etil) -2- (2-metii-5-oxo-6-hidroxi-2,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-il) -tio-metil-penem-3-karbonsav dinátriumsója esetében például különösen kiváló hatást mutattunk ki Gram-pozitív baktériumokkal (például Escherichia coli 1507 E, Escherichia coli TEM, Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 és Proteus vulgaris X 20) szemben. További példái azoknak a vegyületeknek, amelyek esetében Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben kiváló minimális gátló-koncentráció-értéket találtunk, a következők: (5R, 6S)-6-( 1 (R)-hidroxi-etil)-2-(l-(2-amino-karbonil-etil)-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil-penem-3-karbonsav, (5R, 6S)-6(1 (R)-hidroxi-etil)-2-(5-(karboxi-metil-tio) -1,3,4-ti a -dia zol -2-il ) - tio-metil-penem-3-karbonsav és (5R, 6S)-6(1 (R)-hidroxi-etil)-2-( 1 -(metil-1,2,3, 4-tét rázol-5-il) - tio-metil) -penem-3-ka rbon - sav. 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
