194888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált penem-származékok előállítására
194886 A Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokra kifejtett hatásuk következtében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek állatoknál és embereknél egyaránt alkalmasak például mikroorganizmusok által okozott következő fertőzések kezelésére: légúti fertőzések, például hörghurut, gócos tüdőgyulladás, mellhártya-gyulladás, máj-, epe-, epevezeték- és hasi fertőzések például szeptiémia, vese és vesemedence-gyulladás, hólyaggyulladás, szülészeti- és nőgyógyászati fertőzések, például méhnyak-gyuTíadás, méhnyálkahártya-gyulladás, fül-orr- és gégefertőzések, például középfül-gyulladás, mel léküreg-gyulladás, fültőmírigy-gyulladás. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek mérgező hatása majdnem elhanyagolható, így gyógykezeléseknél biztonsággal alkalmazhatók. Adagolása állatoknál és embereknél egyaránt történhet különböző formában, például orálisan, tabletták, kapszulák, pirulák vagy szirupok formájában; parenterálisan, például intravénásán vagy intramuszkulárisan {szuszpenzió vagy oldat formájában), az intravénás alkalmazás sürgős esetekben előnyös, hüvelyi alkalmazáshoz például katéter segítségével; helyi alkalmazással lemosó-oídatok, krémek és kenőcsök formájában. A találmány szerinti eljárással előállított vegyü'leteket tartalmazó gyógyszerészeti és állatgyógyászati készítményeket a szokásos módon, a szokásos, például cefalosporinokhoz alkalmazott hordozó- és hígítóanyagok felhasználásával készítjük. Szokásos hordozóanyagok például a következők: víz, zselatin, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, cellulóz és más hasonlók. Különböző állatfajtáknál a napi adag 1 —100 mg/testsúlykilogramm között lehet, a kezelendő alany korától, súlyától és állapotától, valamint az adagolás módjától és gyakoriságától függően. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket előnyösen parenterális formában adagoljuk. Például felnőtt emberek esetében a mennyiség 100—200 mg, előnyösen 150 mg adagonként. Az adott mennyiségeket intramuszkuláris injekció esetén alkalmas oldószerben, például steril vízben, lidokain-hidroklorid-oldatban, < intravénás injekció esetén steril vízben, fiziológiás sóoldatban vagy a szokásos intravénás folyadékban vagy elektrolitban oldjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket alkalmazhatjuk továbbá antibakteriális szerként profilaktikus módon is tisztító vagy felületi fertőtlenítő készítményként. Ilyen esetekben a vegyületeket 0,2-1 súly% mennyiségben keverjük be, szuszpendáljuk vagy oldjuk, a szokásos száraz vagy vizes hordozóanyagokat alkalmazva. A vegyületek állatok esetében táplálékba keverve is alkalmazhatók. 13 A következő példákban a találmány szerinti eljárást közelebbről ismertetjük. A példákban szereplő pNB, THF, EtOAc, TBDMS és TBDPS rövidítések jelentése p-nitro-benzil, tetrahidrofurán, etil-acetát, terc-butil-dimetil-szilil és terc-butif-difenil-szilji. 1. példa ((1) számú reakcióvázlat) p- Nitro-benzil (5R,6S )-6-( 1 - ( R ) -hidroxi-etil )-2-(p-nitro-benzil-oxl-karbonií-oxÍ-metil)-2- -penem-3-karboxilát 950 g (1,41 mmól) p-nítro-benzil(5R,6S)-6- ( 1 (R)-terc-butil-dimetil-szí lil-öxi-etil) -2- - (p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-metil) - 2-penem-3-karboxilát THF-es oldatához 860 pl (14,1 mmól) ecetsavat és 1,33 g (4,33 mmól) ummónium-fluorid-trihidráloí adunk keverés közben 0°C hőmérsékleten, majd a nyert oldatot szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, 4%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd kétszer sóoldattal mossuk, r átrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett ryomáson betöményítjük. A maradékot ciklohexánban elpépesítjük, és az oldószert leszürj ik. A cím szerinti vegyületet fehér kristályok formájában nyerjük, mennyisége 680 g, 86%. l'V-spektrum (CHC13) Xmax = 325 nm NMR-spektrum (CDC13) 6,,pm = 1,37 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,63 (1H, széles sáv DaO-val csere) 3,92 (1H, dd, J=2,0 és 6,0 Hz) 4,26 (1H, m), 5,30 (2H, s); 5,35 (2H, ABq, J=14Hz, belső vonalak szétválasztása^ = 14 Hz); 5,42 (2H, ABq, J=13 Hz, belső vonalak szétválasztása = 18 Hz); 5,86 (1H, d, J=2,0 Hz); 7,56 (2H, d, J=7,56 Hz); 7,61 (2H, d, J=7,5 Hz); 8,2 (2H, d, J=7,5 Hz); 8,23 (2H, d, J = =7,5 Hz). 2. példa ((2) számú reakcióvázlat) (5 R,6S)-6-( 1 (R)- Hidroxi-etil )-2-hidroxi-me-til-penem-3-karbonsav-nátrium-só 750 mg (1,34 mmól) p-nitro-benzil(5R,6S)-6(1 (R)-hidroxi-etil)-2-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-metil)-penem-3 - karboxilátot 25 ml EtoAc-ban és 25 ml vízben elkeverünk, majd hozzáadunk 112 mg (1,34 mmól) nátrium -hid rogén-karbonátot és 750 mg 5%-os Pd/C katalizátort. A kétfázisú keveréket normál nyomáson 1 órán át hidrogénezzük. Ezután további 750 mg 5%-os Pd/C katalizátort adagolunk és a hidrogénezést további 1 órán át folytatjuk. A keveréket ezután leszűrjük, és a szerves fázist elöntjük. A vizes fázist vákuumbar betöményítjük és a kapott barnás színű olajat reverz fázisú oszlopon vízzel eluáljuk. A cím szerinti vegyületet így amorf, szilárd anyag formájában nyerjük, mennyisége 210 mg, 61,2%. UV spektrum kmax = 259, 306 nm NMR-spektrum (D20) bppm = 1,30 (3H, d. J=7 Hz); 3,88 (1H, dd, J=1 és 6,3 Hz); 4,23 (lH,m) ; 4,63 (2H, ABq J=14,5 Hz, 14 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
