194888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált penem-származékok előállítására

194888

acetoxi-metil (5R,6S) -6- ( 1 ( R ) -hidroxi-etil ) -2- -( l,2,3-tiadiazol-5-ii) -tio-metil-penem-3-karboxilát,.

acetoxi-metil (5R,6S) -6- ( 1 (R) -hidroxi-etil) -2-- (2-metil-5-oxo-6-hidroxi-2,5-dihidro-l ,2,4-triazin-3-il)-tio-metil-penem-3-karboxilát, acetoxi-metil (5R.6S) -6- ( 1 (R) - hidroxi-etil) - -2- (tetrazoio [ l ,5-b] piridazin-6-il) -tio-metil-penem-3-karboxilát.

69. példa ((70) számú reakcióvázlat) Allil(5R,6S)-6-( 1 (R)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-2-(2-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino-etil )-tio-metil-penem-3-karboxilát

131 mg (0,5 mmól) trifenil-foszfint és 78 pl (0,5 mmól) dietil-azo-dikarboxilátot 1,8 ml desztillált THF-ban 0°C-on 30 percen át reagáltatunk. Ehhez a keverékhez 100 mg allil (5R,6S)-6- ( I (R) - terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil) -2- (hidroxi-metil) -penem-3-ka rboxilát 5 ml THF-nal készült oldatát, majd közvetlenül utána 100 mg (0,4 mmól) N-p-nitro-benzil-oxi-karbonilt - adunk. A reakciókeveréket állandó keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 30 perc elteltével az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva (eluálóanyag etil-acetát — ciklohexán elegye) a cím szerinti vegyületet nyerjük sárgás színű szirup formájában. IR-spektrum (film) vmax = 1790, 1750,

1710 cm"1

NMR-spektrum (CDC13) óppm = 0,06 (6H, s), 0,94 (9H, s), 1,32 (3H, d), 2,56 (2H, t, J=7 Hz), 3,40 (2H, t doblett, J=7 Hz),

3,85 (1H, dd, J=2 és 6,5 Hz), 4,0—4,3 (3H, m), 4,65 (2H, m), 5,1—5,4 (2H, m), 5,25 (2H, s), 5,60 (1H, d, J=2 Hz), 5,70 — 6,15 ( 1H, m), 7,60 és 8,30 (mindkettő 2H, d, J=9 Hz) ppm.

70. példa ((71) számú reakcióvázlat) Nátrium(5R,6S)-6-(l(R)-hidroxi-etil)-2-(2- -amino-etil)-tio-metil-penem-3-karboxilát

150 mg (0,23 mmól) allil (5R,6S)-6-(1 (R)-terc-butil dimetil-szili 1-oxi-etil) -2- (2-p-nitro-benzil-oxi-karbon il-a minő-etil) -tio-metil-penem-3-karboxilát 2 ml THF-nal készült oldatát 24 órán át 100 pl ecetsavval és 165 mg tetrabutil-ammónium-fluoriddal keverjük. Az oldószer eltávolítása és rövidoszlopon való kromatografálás után az allil (5R,6S)-6-- ( 1 (R) -hidroxi-etil) -2- (2-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino-etil) - tio-metil-penem-3-karboxilátot közel kvantitatív mennyiségben nyerjük. Ezt az anyagot 1 ml THF és 1 ml diklór-metán elegyében oldjuk, majd argon-atmoszférában 8 mg trifenil-foszfint, 8 mg tetrakisz-trifenil-foszfin-P’d (O)-t majd ezt követően 36 mg nátrium-etil-hexanoátot adunk hozzá. 5 perc keverés után a keveréket éti 1 - -éterrel hígítjuk, szűrjük. Az így nyert anyag 70 mg fehér porformájú nátrium (5R,6S)-6-- ( 1 (R)-hidroxi-etil) -2- (2-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino-etil)-tio-metil-penem-3-karboxilát. Ezt a vegyületet közvetlenül oldjuk

49

5 ml THF-ban, a pH-ját foszfát-pufferrel 7,0-es értékre beállítjuk és hidrogén-atmoszférában 10%-os palládium-faszén-katalizátorral rázzuk. A katalizátor adagolását két részletben 50—50 mg-os mennyiségben 15 perc alatt végezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük, a folyadékot etil-acetáttal mossuk, a vizes fázist vákuumban betöményítjük, majd reverz fázisú oszlopon kromatografáljuk, az eluálást vízzel végezve. A terméket tartalmazó frakciókat (UV-spektrum kmax=3\4 nm) összegyűjtjük, és fagyasztva-szárítás után nyerjük a cím szerinti terméket, mennyisége 20 mg.

IR-spektrum (KBr) vmax = 1770, 1610 cm'1, UV-spektrum (H20) kmax = 314 nm.

71. példa

A fentiek szerint járunk el ha amino-védőcsoportként benzil-oxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-szilil-csoporttal védett aminocsoportoi tartalmazó penemvegyületet alkalmazunk kiindulási vegyületként.

72. példa

Allil (5R,6S) -6- ( 1 (R) - terc-butil-dimetil-szili 1 -oxi-eti 1 ) -2- (hidroxi-metil) -penem-3- -karboxilátot a megfelelő heterociklikus tiollal és trifenil-foszfin és dietil-azo-dikarboxilát in situ képzett komplexével reagáltatva, majd egymásután lehasítva a szili-oxi és allil-oxi védőcsoportokat, a reakciót az előző példákban leírt általános metodika szerint végezve, a következő vegyületeket nyerjük:

kálium (5R,6S) -6- ( 1 (R) - hidroxi-etil ) -2- (pirnzin-2-il) -tio-metil-penem-3-karboxilát, fJV-spektrum (H20) kmax = 250 ( = 10,344) és 319 (=8,682) nm.

Ír-spektrum (KBr) vmax — 3400, 1760,

1600 cm*1.

NMR-spektrum (D20) bppm = 1,26 (3H, d, J=6,5 Hz), 3,07 (IH, dd, J= 1 és 4 Hz),

4.2 (1H, m), 4,54 (2H, s), 5,47 (IH, d, J=1 Hz), 8,32—8,06 (3H, m, Ar);

kálium (5R,6S) -6-( 1 (R) -hidroxi-etil) -2- (4-etil -1,3,4-t riazol-3-i I ) -tio-metil-penem-3-karboxilát,

EV-spektrum (H20) kmax = 316 nm (e= =5,60000)

IR-spektrum (KBr) \max = 3420, 1765,

1600 cm'1

NMR-spektrum (D20) 6ppm — 1,26 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,42 (3H, t, J=5,6 Hz), 3,77 (IH, dd, J = 1,6 és 8,1 Hz), 4,17 (2H, q, J=5,6 Hz), 4,2 (IH, m), 4,2 és 4,43 (2H, mindegyik d, J=14 Hz), 5,52 (IH, d, J= 1,6 Hz), 8,55 (IH, s),

(5R,6S) -6- ( 1 (R) -hidroxi-etil) -2- (5-karboxi-metil-tio-1,3,4-1iadiazol-2-il ) - tio-metil-penem-3-karbonsav-dínátrium-só,

IR-spektrum (KBr) vmax — 3380, 1755,

1610 cm'1,

NMR-spektrum (D20) bppm = 1,25 (3H, d),

3,85 (IH, dd, 1,5 és 6 Hz), 3,97 (2H, m),

4.2 (IH, m), 4,55 (2H, s), 5,57 (IH, d, J= 1,5 Hz).

50

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

27