194888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált penem-származékok előállítására
194888 59. példa ((59) számú reakcióvázlat) A!lil(5R,6S)-6-( l(R)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-2-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-3-il)-tio-metil-penem-karboxiiát 100 mg 6-hidroxi-3-merkapto-4-metil-4,5- -dihidro-l,2,4-triazin-5-on és 0,157 ml trietil-amin 20 ml THF-nal készült oldatát 240 mg allil (5R,6S) -6- ( 1 (R) -terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil) -2- (metán-szulfonil-oxi-metil) -penem-3-karboxilát THF-os oldatához adagoljuk, és a keveréket egy éjjelen át 0°C körüli hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot EtOAc és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és szilikagélen kromatografáljuk (eluálóanyag etil-acetát és ciklohexán). így nyerjük a cím szerinti terméket fehérszínű, amorf, szilárd anyag formájában. UV-spektrum (CHC13) Kmax =280 (e=9,103) és 321 nm (e=8,738) IR-spektrum (CHC13 film) vma, = 3210, 1790, 1710 és 1590 cm-1' NMR-spektrum (CDC13) őppm = 0,06 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,22 (3H, d), 3,14—3,53 (2H, m), 3,46 (3H, s), 3,72 (1H, dd, J=2 és 4 Hz), 4,28 (1H, m), 4,50 (2H, központja ABq), 4,72 (2H, m), 5,58 (1H, d, J=2 Hz) és 11,0 ( 1H, széles s). 60. példa ((60) számú réakcióvázlat) AfIil(5R,6S)-6-(l(R)-hidroxi-etil)-2-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-il)-tio-metil-penem-3-karboxilát 130 mg allil (5R,6S) -6- ( 1 (R)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil) -2- (4-metil-5-oxo-6- -hidroxi-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-3-il) -tio-metil-penem-3-karboxilát 3 ml THF-nal készült oldatát 0,14 ml ecetsavval és 228 mg tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidráttal 18 órán át szobahőmérsékleten kezelünk. Ezután a keveréket vákuumban szárazra pároljuk és szilikagél oszlopon (Merck 60 HR 230—400 Mesh, 0 =1,5 cm, h = 12 cm) frakcionáljuk, az eluálást tiszta eti 1-acetátta 1, majd EtOAc/EtOH 9:1 arányú keverékével végezve. így nyerjük a cím szerinti terméket. UV-spektrum (EtOH) Xmax = 251 (e = 7,840) és 318 nm (e = 7,770) IR-spektrum (CHC13 film) vmax = 3400 széles, 1785, 1710 széles cm"' NMR-spektrum (CDC13) őppm = 1,34 (3H, d), 3,44 (3H, s), 3,78 (1H, dd, J=2 és 6,5 Hz), 4,22 (1H, m), 4,47 (2H, széles s), 4,82 (2H, m), 5,25 és 5,40 (mindegyik 1H, széles d), 5,62 (1H, d, J=2 Hz), 5,96 (1H, m), és 11 ( 1H, széles s). 61. példa ((61) számú reakcióvázlat) (5R,6S)-6-( 1 (R)-hidroxi-etil)-2-(4-metil-5- -oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-il)-tio-metil-penem-3-karbonsav-nátrium-só 60 mg all'll (5R.6S)-6-(1 (R) -hidroxi-etíl) - -2- (4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l ,2,4- -triazin-3-il) -tio-metil-penem-3-karboxilát -metán elegyével készült oldatához 10 mg 41 trifenil-foszfint és 10 mg tetrakisz (trifenil-foszfin) palládium (0)-t adunk, 30 percig keverjük, majd hozzáadjuk 0,5 M etil-hexanoát 0,3 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán/diklór-metánnal készült oldatát. Néhány percig keverjük, majd 1 órán át —30°C-on állni hagyjuk. A kiváló csapadékot ismételt centrifugálással elválasztjuk, friss diklór-metánnal mossuk, vákuumban szárítjuk. így 56 mg cím szerinti terméket nyerünk. UV-spektrum (H20) A.mar = 304 nm (e = = 8,330) IR-spektrum (KBr) \max = 3420, 2960, 2920, 1760, 1700, 1610 és 1580 cm"1 62. példa ((62) számú reakcióvázlat) Allil(5R,6S)-( l(R)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etiI)-2-(2-metil-5-oxo-6-terc-butil-difenil-szilil-oxi-2,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-il)-tio-metil-penem-3-karboxilát A) 0,8 g 2-metil-3-merkaptq-6-hidroxi-2,5-dihidro-l,2,4-triazin-5-on 25 ml száraz THF-nal készült oldatát 0,835 ml trietil-aminnal és 1,53 ml terc-butil-difenil-szilil-kloriddal 30 percen át keverjük, majd a keveréket 1%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát és. etil-acetát között megosztjuk. A szerves részt szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot tiszta benzinben elpépesítve átkristályosítjuk. így 1,34 g 2-metil-3-merkapto-6-terc-butil-difenil-sziliI-oxi-2,5-dihidro-l,2,4-triazin-5-ont nyerünk (op.: 135°C, bomlik). UV-spektrum (CHCI3) \max = 276 (e = = 20,820) és 320 sh (e = 4,460) nm IR-spektrum (CHCI3) vmax = 1720, 1580 cm"1 NMR-spektrum (CDC13) Sppm = 1,1 (9H, s), 3,4 (3H, s), 7,2—7,7 (10H, m), 9,9 (1H, széles s) B) 472 mg trifenil-foszfin 12 ml száraz, desztillált THF-nal készült oldatát 282 p.1 dietil-azo-dikarboxilát 2 ml THF-nal készült oldatával 0°C-on 1 órán át keverjük, majd az így nyert oldatot keverés közben hozzáadjuk az A) pont szerint készült 630 mg termék és 600 mg a 1 lil(5R.6S)-6-( 1 (R)-tercbutil-dimeti I-szili 1 -oxi-etil ) -2-hidroxi-metil-penem-3-karboxilát 6 ml száraz, desztillált ~HF-ban készült oldathoz. Amikor a reakció befejeződött (TLC ellenőrzés, Si02, EtOAc/ /benzol 19:2), az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot a poláris szennyezések eltávolítására kromatografáljuk (SiŐ2, etil-acetát — ciklohexán) így 1 g cím szerinti terméket nyerünk. UV-spektrum (CHC13) Xmax = 333 nm, Ir-spektrum (CHC13 film) vmax = 1787, 1705, 1665 cm"1 NMR-spektrum (CDC13) őppm = (többek között) 3,30 (3H, s), 3,66 (1H, dd), 4,20 (1H, m), 4,65 (4H, m), 5,15—5,50 (H, m), 5,54 (1H, d), 5,70—6,15 (1H, m) 63. példa ((63) számú reakcióvázlat) Allil(5R,6S)-6-(I (R)-hidroxi-etil)-2-(2-metil-5-oxo-6-hidroxi-2,5-dihidro-l ,2,4-triazin-3-il )-tio-metiI-penem-3-karboxilát 42 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
