194888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált penem-származékok előállítására
(5R,6S) -6- ( 1 (R) -hidroxi-etil) -2- (5-karboxi-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il )-tio-metil-penem-3- -karbonsav; (5R,6S) -6- ( 1 (R) -hidroxi-etil) -2- ( 1 -karboxi-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il) -tio-metil-penem-3-karbonsav; (5R,6S)-6- (1 (R)-hidroxi-etil)-2- ( 1- (2-karboxi-etil) -1,2,3,4-tetrazol-5-il) -tio-metil-penem-3-karbonsav; (5R,6S) -6- ( 1 (R) -hidroxi-etil) -2- (4-metil-5- -karboxi-metil -1,3-tiazol-2-il) -tio-metil-penem-3-karbonsav; (5R,6S) -6- ( 1 (R)-hidroxi-etil) -2- (tetrazolo[1,5-b] piridazin-6-il)-tio-metil-penem-3-karbonsav; (5R,6S) -6- ( 1 (R) -hidroxi-etil) -2- (8-karboxi-tetrazolo [1,5-b] piridazin-6-il) -tio-metil-penem-3-karbonsav; (5R,6S) -6- ( 1 (R) -hidroxi-etil) -2- (8-amino-tetrazolo [1,5-b] piridazin-6-il) - tio-metil-penem-3-karbonsav; (5R,6S)-6-(l (R)l-hidroxi-etil)-2-(1-(2-szulfoamino-etil)-l,2-,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil-penem-3-karbonsav; (5R,6S) -6- ( 1 (R) -hidroxi-etil) -2- ( 1 - (2-amino-karbonil-etil)-l,2,3,4-tetrazol-5-il) -tio-metil-penem-3-karbonsav; (5R,6S) -6- ( 1 (R) -hidroxi-etil) -2- ( 1 - (2-amino-karbonil-metil)-l,2,3,4-tetrazol-5-il) -tio-metil-penem-3-karbonsav; (5R,6S) -6- ( 1 (R)-hidroxi-etil) -2- (l-(2-dimetil-amino-etil)-l ,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil-penem-3-karbonsav; (5R,6S ) -6- ( 1 (R) -hidroxi-etil) -2- ( 1 - (2-dimetil-amino-metil) -1,2,3,4-tet rázol-5-il) -tio-metil-penem-3-karbonsav; (5R,6S) -6- ( 1 (R) -hidroxi-etil) -2- (6-metoxi-pirazin-2-il) -tio-metil-penem-3-karbonsav; (5R,6S)-6- ( 1 (R)-hidroxi-etil) -2- (2-amino- 1,3,4-tia dia zol-5-il) - tio-metil-penem-3-karbonsav és (5R,6S) -6- ( 1 (R) -hidroxi-etil ) -2- ( 1,2,3,4-tetrazol-5-il) -tio-metil-penem-3-karbonsav. 56. példa ((56) számú reakcióvázlat) p-Nitro-benzil(5R,6S)-6-( l(R)-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etil)-2-(4-metil-5-oxo-6- -hidroxi-4,5-dihidro-l ,2,4-triazin-3-il)-tio-metil-penem-3-karboxilát 100 mg p-nitro-benzil (5R,6S)-6-(l (R)-p -nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etil)-2- (hidroxi-metil)-penem-3-karboxilátot 10 ml száraz diklór-metánban oldunk, majd —25°C-on 28 pl (0,2 mmól) trietil-aminnal és 14 pl (0,18 mmól) metánszulfonil-kloriddal kezeljük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután hígított nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 5 ml THF-ban oldjuk, további 28 pl trietil-aminnal, majd 32 mg (0,2 mmól) 3-merkapto-4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro- 1,2,4-triazinnal kezeljük. 0°C-on 3 órás keverés után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk eluálóanyagként etil-acetátot alkalmazva. így 39 22 nyerjük a cím szerinti terméket, fehérszínü szilárd anyag formájában. IR-spektrum (CHC13 folyékony film) "V max — = 1785, 1-750, 1710, 1685 cm’1, NMR-spektrum (CDC13) 6ppm = 1,46 (3H, d, J=7 Hz), 3,42 (3H, s), 3,97 (1H, dd, J= = 1,8 és 7,0 Hz), 4,47 (2H, ABq, J= = 15 Hz, belső vonalak szétválasztása 7 Hz), 5,07—5,47 (5H, m), 5,60 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,49 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,16 (4H, d, J=8,5 Hz) A védőcsoport hidrolízisét az 55. példánál leírt módon elvégezve az (5R,6S)-6-(l (R)-hidroxi-etil) -2- (4-metiI-5-oxo-6-hidroxi-4,5- -dihidro-1,2,4-triazin'3-il) -tio-metil-penem-3-karbonsavat nyerjük. 57. példa ((57) számú reakcióvázlat) p- Nitro-benzil (5R,6S )-6-( 1 ( R )-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etiI)-2-(2-amino-tiazol-5-il)-tio-metiI-penem-3-karboxiIát 63 mg (0,1 mmól) p-nitro-benzil (5R,6S)-6- - ( 1 (R) -p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etil) -2- -(metánszulfonil-oxi-metil) -penem-3-karboxilátot és 20 mg (0,5 mmól) 2-amino-5-merkapto-tiazolt alkalmazva kiindulási anyagokként, az 56. példában leírt eljárással a cím szerinti terméket nyerjük, mennyisége 28 mg, 42%. UV-spektrum (EtOH) kmax = 325 nm IR-spektrum (nujol) vmaï = 3200—3400, 1785, 1755, 1710 Tömegspektrum (FD) m/e 673 (M+), C27H23N5O10S3 vegyületre számított M=673. A kapott terméket az 55. példánál leírtak szerint hidrolizálva, az (5R,6S)-6-(l (R)-hidroxí-etil)-2-(2-amino-tiazol-5-il)-tio-metil-penem-3-karbonsavat nyerjük. 58. példa ((58) számú reakcióvázlat) Allil(5R,6S)-6-(l (R)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-2-(metánszulfonil-oxi-metil)-penem-3-karboxilát 200 mg allil (5R,6S)-6-( 1 (R)-terc-butildimetil-szilil-oxi-etil)-2-hidroxi-metil-penem-3- -karboxilát 10 ml száraz, etanolmentes diklór-metánnal készült oldatát —40öC-on nitrogén-atmoszférában 77 pl trietil-aminnal, majd 41 pl mezil-kloriddal kezeljük. Ezután a hőmérsékletet hagyjuk 20°C-ra emelkedni, majd a keveréket vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajat alkalmazhatjuk kén-nukleofilokkal történő helyettesítéses reakciókban, mint például a következő példában leírt reakció. A kapott anyag rövid-úthosszú kromatográfiás tisztítás után az alábbi spektrális tulajdonságokkal jellemezhető: UV-spektrum (CHCI3) kmax = 328 nm (e= = 6,249) IR-spektrum (film) vmax — 1793, 1710, 1590, 1360 és 1175 cm'1 40 194888 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
