194886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált-2-peném-3-karbonsav-származékok előállítására
194886 állíthatjuk elő. Az azid hidrogénezésére azokat a fentebb leírt körülményeket használhatjuk, melyeket az I vegyületek R2 karboxil-csoportot védő csoportjának eltávolítására alkalmazunk, ha a védőcsoport p-nitro-benzil-csoport, de most addig végezzük a hidrogénezést, amíg a reakció le nem áll. Ezek szerint ha az I képletű vegyületet, ahol R, jelentése azidocsoport, az előbb említett hidrogénezési körülményeknek vetjük alá, a részleges hidrogénezésnél nyert (I) általános képletű vegyületben R, jelentése azidocsoport, a kimerítő hidrogénezésnél kapott (l) általános képletű vegyületben pedig R, jelentése primer aminocsoport lesz. Alternatív eljárásként megvédhetjük a primer és szekunder aminokat megfelelő aminocsoportot védő csoporttal. Különösen előnyös például a p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, a 11 i 1 -oxi-karboni 1 -, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport stb. A megfelelő benzil-oxi karbonil-kloridot vagy -bromidot például p-nitro-benzil-oxi-karbonil-kloridot közömbös oldószerben, például diklór-metánban reagáltatjuk az aminnal —20° és 25°C közötti, előnyösen 0°C körüli hőmérsékleten tercier amin jelenlétében. Az aminocsoportot védő csoportot, például a p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoportot hidrogénezéssel távolíthatjuk el az előzőekben leírt módon. Az (I) általános képletű vegyületek savas jellegűek, és bázisokkal sókat képeznek. Ezek a. sók beletartoznak a találmány oltalmi körébe. A sókat a szokásos módon állíthatjuk elő, vagyis a savas és bázikus reakciópartnereket rendszerint sztöchíometrikus arányban hozzuk össze vizes, nemvizes vagy részben vizes közegben, ahogy az alkalmas. A sókat szűréssel, lecsapással és szűréssel, az oldószer elpárolásával vagy — vizes oldatok esetén — fagyasztva szárítással nyerhetjük ki. Sóképzésre használhatunk szerves vagy szervetlen bázisokat, ideértve az ammóniát, szerves aminokat, alkálifém-hidroxidokat, -karbonátokat, -hidrogén-karbonátokat, -hidrideket, alkoxidokat, alkáliföldfém-hidroxidokat, -karbonátokat, -hidrideket és -alkoxidokat. Példaként említhető primer aminok az n-propil-amin, n-butil-amin, anilin, ciklohexil-amin, benzil-amin és oktil-amin; szekunder aminok a dietil-amin, moríolin, pirrolidin és piperidin; tercier aminok a trietil-amin, N-etil-piperidin, N-metil-morfolin és 1,5-diaza-biciklo [4,3,0] non-5-én; hidroxidok a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, ammónium-hidroxid és bárium-hidroxid; alkoxidok a nátrium-etoxid és kálium-etoxid; hidridek a kálcium-hidrid és nátrium-hidrid; karbonát és nátrium-karbonát; hidrogén-karbonátok a nátrium-hidrogén-karbonát és kálium-hidrogén-karbonát; hosszú szénláncú zsírsavak alkálifémsói, mint amilyen a nátrium-2-etil-hexanoát. . Az (I) általános képletű vegyületek előnyös sói a nátrium-, kálium- és kálciumsók. 9 6 Amint azt az előzőekben említettük, az (I) általános képletű vegyületek és sóik antibakteriális hatásúak. Az (X) általános képletű vegyületek és sóik in vitro aktivitását az egyes mikroorganizmusokkal szembeni, mikrogram/milliliter értékekben kifejezett minimális gátlási koncentrációval (MGK) adhatjuk meg. Az International Collaborative Study on Antibiotic Sensivity Testing (Ericson és Sharnis, Acta Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, Section B, 64—68 (1971)] által javasolt eljárást alkalmaztuk, ami agy-szív kivonatot (BHJ) brain heart infusion) tartalmazó agart és replika készüléket alkalmaz. Standard inokulumként az egy éjszakán keresztül kinövesztett csövek százszoros hígítását használjuk, (0,002 ml-ban 20 000 — 10 000 sejtet helyezünk az agar felszínére; 20 ml BHJ agar van csészénként). A vizsgálandó vegyületből 12 tagú hígítási sorozatot készítünk, mindig kétszeres hígítással kapva a sorozat következő tagját. A kiindulási koncentráció 200 mog/ml. A lemezek tizennyolcórás, 37°C hőmérsékleten történő kinövesztése utáni kiértékelésénél különálló ‘elepeket nem veszünk figyelembe. A vizsgá'ati mikroorganizmus érzékenységét (MGK)a hatóanyag azon legkisebb koncentrációjával jellemezzük, melynél szabad szemmel teljes növekedésgátlás figyelhető meg. Az alábbiakban felsorolt példák kizárólag szemléltető jellegűek, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. Az infravörös spektrumokat (IR) vagy kálium-bromid korongokban (KBr korong) vagy kloroformban (CHCI3), metilén-kloridban (CH2C12), illetve dimetil-szulfoxidban (DMSO) oldva vettük fel, és az elnyelési sávokat mikronban vagy hullámszámban (cm-1) adjuk meg. A mágneses magrezonancia (NMR) spektrumokat deuterokloroformban (CDC13), perdeuterodimetil-szulfoxidban (DMSO-d6) vagy ezek -legyében oldva vettük fel, és a csúcsokat ,Pars per million“ (ppm)-ban fejeztük ki, ‘etrametil-szilán alapponthoz viszonyítva. \ csúcsok alakjára az alábbi rövidítéseket használjuk; s-szinglett, d-dublett, t-triplett, q-kvartett, m-multiplett, sz-széles, k-kompiex. Az „ss“ és „sss“ rövidítések azt jelentik, hogy egy adott proton két, illetőleg három szingletkent jelenik meg diasztereomerek jelenlétének köszönhetően. A példákban szereplő „PNB“ rövidítés p-nitro-benzíl-csoportot jelent. 1. példa A p-nítro-benzil-2- (4-etil-tio-3-p-nítro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etil-2-oxo -1 - azé ti dini I) -2- - ( 1,3-dioxán-5-il-oxi-tio-karbonil) -acélát előállításához 8,40 g p-nitro-benzi 1-2- (4-etil-lio-3-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etil-2- -oxo-1 -azetïdiniI) -2- ( 1,3-dioxan-5-il-oxo-tio-karbonil-tio)-acetát és 2,95 g trifenil-foszfin 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
