194886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált-2-peném-3-karbonsav-származékok előállítására
arányú metanol/víz elegy, végezzük, 1—4 atmoszféra, előnyösen 4 atmoszféra (3,948- •105 Pa) nyomáson, 0° és 30°C közötti, előnyösen 25°C hőmérsékleten. A (XVI) általános képletű, hidrogénezett vegyület hídroxilcsoportját védőcsoporttal, például R8CO-képletű benzil-oxi-karbonil-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, allil-oxi-karboni 1 -, 2,2,2-triklór-etoxí-karbonil-csoporttal, stb. védjük. A hidroxilcsoportot például a megfelelő védőcsoport kloridjával, bromidjával vagy jodidjával reagáltatjuk. p-Nitro-benzil-oxí-karbonil-csoport esetén a kloridot megfelelő közömbös oldószerben, mint amilyen a diklór-metán, reagáltatjuk a (XVI) általános képletü vegyülettel, 0° és 30°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25°C-on. A nyert (XVII) általános képletü alkanoii-penám-származékot higany-acetáttal reagáltatjuk ecetsavban, 90°C hőmérsékleten a XVIII olefin előállítása céljából. A kívánt XII azetidin előállításához a XVIII olefint ozonizáljuk közömbös oldószerben, például diklór-metánban -80° és —40°C közötti, előnyösen —76°C hőmérsékleten. A reakcíóterméket nem különítjük el, hanem egy a I kafiolla I, például metanollal reagáltatjuk a XII azetidin előállítása céljából. Alternatív eljárásként a (XVI) általános képletü alkoholt a (XXI) általános képletü — ahol R9 jelentése egymástól függetlenül 1—6 szénatomos alkilcsoport, Q jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — tria I ki 1 - ha logén - -szilánnal védhetjük. így például a dimetil-t-butil-klór-szilán egy protonfelvevő amin, például imidazol, jelenlétében, poláris, aprotikus oldószerben, mint amilyen a dimetil-formamid, 5° és 40°C közötti, előnyösen 25°C hőmérsékleten, tria Ikil-szilil hidroxilvédő csoportot alakít ki, amint azt a (XIX) általános képlet feltünteti. A (XIX) vegyületet higany-acetáttal a XVII vegyületnél alkalmazott körülmények között reagáltatva, a (XX) általános képletű olefinhez jutunk. A XX olefint a XVIII vegyületnél alkalmazott körülmények között ozonizálva, a (XII) általános képletü vegyületet kapjuk, ahol R jelentése az 1-hidroxi-etilvagy hidroxi-metil-csoport trialkil-szilil-származéka. Az Mt+'R[—O— (C—S)—S("_) képletü xantátsót a megfelelő, R,—OH képletű alkoholból és szén-diszulfidból készítjük erős bázis jelenlétében. így például az R,—OH képletű alkoholt ekvimoláris mennyiségű nátrium-hidriddel vagy kálium-terc-butoxiddal, majd ezt követően csekély feleslegben alkalmazott szén-diszulfiddal reagáltatjuk ismert eljárások szerint. Az M,+)R| — S—(C=S) — képletű tritiokarbonátsókat az R,—SH képletü merkaptánokból a xantátsók előállításánál alkalmazott eljárás szerint készítjük el. 7 Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése karboxilcsoportot védő csoport, az ismert eljárások szerint alakítjuk át olyan (I) általános képletü vegyületekké, ahol R2 jelentése hidrogénatom. így például, ha R2 jelentése benzilcsoport, vagy p-nitro-benzil-csoport, a hidrogenolfzis az előnyös eljárás, amit az ilyen típusú átalakításoknál szokásos módon hajthatunk végre, azaz az I vegyület (ahol R2 jelentése karboxilvédő csoport) oldatát hidrogén atmoszférában vagy hidrogén és egy közömbös hígítógáz, például nitrogén vagy argon elegyében kever tétjük vagy rázatjuk katalitikus mennyiségű hidrogénező katalizátor, például egy nemes fém, mint amilyen a kálcium-karbonáton levő palládium jelenlétében. A hidrogenolfzishez alkalmas oldószerek az alacsony homológszámú alkanolok, például a metanol; éterek, például a tetrahidrofurán és dioxán; kis molekulasúlyú észterek, például etil-acetát és buti!-acetát; a víz, valamint az említett oldószerek elegye. A körülményeket azonban úgy kell megválasztani, hogy a kiindulási anyag oldódjon. A hidrogenolízist általában 25°C hőmérsékleten végezzük, 0,5 és 5 kg/cm2 közötti nyomáson. A rendszerben levő katalizátor mennyisége a kiindulási anyagra vonatkoztatott 10 súlyszázaléktól az azzal megegyező mennyiségig terjed, de ennél több s lehet. A reakció általában egy óra alatt teljes, ezután az (I) általános képletű vegyüetet (R2 jelentése hidrogénatom) a szürlet egyszerű, csökkentett nyomáson végzett benárlásával nyerjük ki. Amennyiben kalciumkarbonát hordozón levő palládiumot haszlálunk katalizátorként, a terméket gyak-an kálciumsóként kapjuk meg. Az (I) általános képletű vegyületeket a ß-laktämoknäl szokásos eljárásokkal tisztítjuk, így például Sephadex gyantán történő gélszüréssei vagy átkristályosítással. Amennyiben az (I) általános képletben R elentése benzilszármazékkal, például p-nitrobenzil-oxi-karbonil-csoporttal védett 1-hidroxi-etil-csoport vagy hidroxi-metil-csoport, a hidroxilcsoportot védő csoportot az alábbiakban leírt hidrogénezésí eljárással távolít hatjuk el. Azoknál az (I) általános képletű vegyületeknél, ahol R jelentése trialkil-szilil-csoporttal védett 1-hidroxi-etil-csoport vagy hidroxi-metil-csoport, a tria ! ki l-szi lí I-csoportot előnyösen azelőtt távolítjuk el, mielőtt a karboxilcsoportot védő csoportot távolítanánk ti hidrogénezéssel (I vegyület, ahol R jelen tése karboxilcsoportot védő csoport). A trie 1 ki 1 - szi lil-csopo rt eltávolítására tetraalkil-ammónium-fluoridot használunk, melyben az egyes alkilcsoportok rendszerint 1—7 szénatonosak. A reakciót éteres oldószerben, például tetrahidroíuránban végezzük 25°C-on. Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R, jelentése primer aminocsoport, a megfelelő azidovegyületek hidrogénezésével 8 5 194886 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
