194886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált-2-peném-3-karbonsav-származékok előállítására
194886 milyen más leváló csoport is lehet, ami lehetővé teszi, hogy a III vegyület gyűrűvé záruljon. A (VII) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletű xantát vagy tritíokarbonát deszulfurálásával kapjuk meg. A (VI) általános képletű vegyületek deszulfurálását rendszerint mólekvivalens mennyiségben levő, erős bázissal, például nátrium-hidriddel végezzük közömbös oldószerben, például tetrahidroíuránban, —10° és 5°C hőmérsékleten, előnyösen 0°C-on. A reakció rendszerint egy-két óra alatt teljes, és a reakciót egy mólekvivalens mennyiségű ecetsav hozzáadásával állítjuk le. A terméket az oldószer elpárolásával nyerhetjük ki. Noha az így nyert terméket közvetlenül felhasználhatjuk a (III) általános képletű vegyület előállítására, szokásos a (VII) terméket tisztítani. Tisztításra az ismert eljárásokat alkalmazzuk, különösen alkalmas erre a szilikagélen történő kromatografálás. A (VI) általános képletű vegyület (VII) általános képletű vegvületté való átalakításánál a legtöbb esetben előnyös) ha mólekvivalens mennyiségű háromértékű foszforvegvületet, úgymint trialkil-foszfint (pl. tribu ti 1 - foszf int, t ri ci k lo xehi 1 -foszfint), trialkil-foszfint (pl. trifenil-foszfint) vagy trialkil- fősz Fi to t (pl. trimetil-foszfitot, trieti I - foszf i - tot), előnyösen trifenil-foszfint adunk a reakciókeverékhez az erős bázis hozzáadása előtt. A (VI) általános képletű vegyülethez úgy jutunk, ha egy (V) általános képletű vegyületet egy M1”’R,— 0-- (C=S) — S(_l képletű xantátsóval — melyben M+ jelentése fémkation, például nátrium- vagy kálium — kapcsolunk össze. Az összekapcsolást rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy ekvimoláris mennyiségű xantátsót és (V) általános képletű vegyületet egy kétfázisú, szerves (vizes rendszerben, például diklór-metán/víz rendszerben hozzuk össze mólekvivalens vagy annál kevesebb mennyiségben levő fázis-transzfer katalizátor, például benzil-trietil-ammónium-klorid jelenlétében. A reakciót rendszerint 0° és 30°C közötti, előnyösen 0°C hőmérsékleten játszatjuk le, és általában egy-két óra múlva a reakció teljes. A reakció befejeztekor a termék a szerves fázisban található, és kinyeréséhez elválasztjuk a fázisokat és eltávolítjuk az oldószert. A terméket a ß-Iaktámoknál alkalmazottamért eljárások szerint tisztíthatjuk, például szilikagélen történő kromatografálással. Az (V) általános képletű vegyületek előállítását a C reakcióvázlat szerint végezzükoly módon, hogy a megfelelő (XIII) általános képletű vegyületet halogénezőszerrel, például triarilkloriddal, metánszulfonilkloriddal vagy metánszulfonil-bromiddal haiogénezzük. Ämi a tionil-kloridot illeti, a klórozást a (XIII) általános képletű vegyület tetrahidrofurános oldatában végezzük kis mólfeleslegben alkalmazott tionil-kloriddal, gátolt amin, például 2,6-lutidin jelenlétében, 5 4 0°C hőmérsékleten. A reakció gyorsan lejátszódik, és kb. 15 perc elmúltával kinyerhetjük a terméket a leszűrt tetrahidrofurános oldat bepárlásával. A (XIII) általános képletű vegyületet a (XII) általános képletű vegyületnek glioxálsav-etil-hemiacetá! észterével (X) történő összekapcsolásával állítjuk elő. A reakciót a két reagens forró benzolban való melegítésével végezzük, gondoskodva róla, hogy azeotrópos desztillációval folyamatosan eltávolítsuk a vizet és az etanolt. Alternatív eljárásként a (XII) általános képletű vegyületet (ahol R jelentése előnyösen 1-hidroxi-etil-csoport vagy védett — például p - nitro - benzil - oxi - karbonil - csoporttal — hidroxilcsoportú hidroxi-metil-csoport)benzil-oxi-karbonil-íormaldehid-hidráttal vagy -hemiacetállal reagáltatjuk a (XIII) általános képletű vegyület (R2 jelentése benzilcsoport) előállítása céljából. Előnyös benzil-oxi-karbonil-formaldehid-hidrát a p-nitro-benzil-oxi-karbonil-formaldehid-hidrát, amit egy aprotikus oldószerben, például benzolban vagy dimetil-formamidban, előnyösen benzolban reagáltatunk a (XII) általános képletű vegyülettel 80°C hőmérsékleten. A (XII) általános képletű azetidint a (XI) általános képletű, megfelelő 4-acetoxi-2-oxo-azetidinből és a tiol nátriumsójából állítjuk elő; a (X) általános képletű glioxálsav-etil-hemiacetál-észtert a megfelelő, (IX) általános képletű borkősavészter perjódsavas hasításával készítjük. A 4-acetoxi-2-oxo-azetidineket (XI) és a tartarátokat (IX) az ismert módon állítjuk elő. Ha R jelentése 1-hídroxi-alkil-csoport vagy védett hidroxilcsoportú 1-hidroxi-alkil-csoport, a (XII) általános képletű vegyületet a D r'eakcióvázlat szerint az ismert, (XIV) általános képletű dibróm-penám-származékból állíthatjuk elő. A dibróm-penám (XIV) cserereakcióba lép a t-butil-magnézium-kloriddal —90° és —40°C közötti, előnyösen —76°C hőmérsékleten, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például dietil-éterben, toluolban vagy — előnyösen — tetrahidrofuránban. Más fémorganikus vegyület is alkalmazható. A kapott reakciókeverék in situ reagáltatható a megfelelő aldehiddel; acetaldehiddel az 1-hidroxi-etil-származékok, formaldehiddel az l-hidroxi-metil-származékok előállításához. Az aldehidet —80° és —60°C közötti hőmérsékleten, acetaldehid esetében előnyösen —76°C-on, adjuk a reakciókeverékhez. A nyert (XV) általános képletű bróm-hidroxi-penám-származékot hidrogénezzük, hogy ezáltal eltávolítsuk a 6-os szénatomon levő brómszubsztituenst. Az előnyös hidrogénező katalizátorok közé tartoznak a nemes fémek, például a platina és a palládium. Alkalmas hidrogénező katalizátor a kalcium-karbonáton levő palládium. A reakciót protikus közegben, mint amilyen az 1:1 arányú víz/tetrahidrofurán, vagy -előnyösen- az 1:1 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
