194884. lajstromszámú szabadalom • Eljjárás 6-szubszituált-mitomicin-számazékok, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészitmények előállítására
194884 [1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása 200 mg mitomicin-A 4 ml N,N-dimetil-etanolaminnal készült oldatát 480 mg kálium-hidroxid N,N-dimetil-etanolaminnal készült, 1,6%-os oldatával szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 45 percen át keverjük. A reakcióelegyet feleslegben adott száraz jéggel megbontjuk, miközben a reakcióedényt szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük,és a kapott szilárd anyagot leszűrjük. A fenti módon 167 mg (71%) cím szerinti terméket kapunk, melyet éterből vagy éter-aceton-elegyből (kevés acetont tartalmazó elegy) átkristályosítunk. A kapott vöröses-barna kristályos anyag olvadáspontja 140—143°C (bomlás közben). NMR-spektrum (CDC13, TS) 6 (ppm): a 4,02-nél észlelhető szingulett eltűnik, és új csúcsok jelennek meg az alábbiak szerint: 2.25 (s, 6), 2,55—2,65 (t, 2) és 4,33—4,45 (t, 2). 15. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(2,2-dimetoxi-etoxi)-azirino [2\3’:3,4] pirrolo [1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása 3- (2,2-dimetoxi-eti!) -1 -fenil-1,3,5-triazint az alábbi módon állítunk elő: 7,5 g fenildiazónium-hexafluor-foszfát 100 ml N,N-dimetil-formamiddal készült, hideg oldatát 0°C-on 3.25 g amino-acetaldehid-dimetil-acetál 100 ml N,N-dimetil-formamiddal készült, feleslegben lévő kálium-karbonátot tartalmazó oldatához adjuk. Két óra elteltével a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és hexánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. 3,0 g kívánt terméket kapunk, vörös olaj formájában. 3 g 3- (2,2-dimetoxi-eti 1 ) -1 -fenil-1,3,5-triazin 75 ml vízmentes metiién-kloriddal készült oldatát 0,3 g mitomicin-C hidrolizálásával kapott 7-hidroxi-mitozán 75 ml vízmentes metiién-kloriddal készült oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 48 órán át keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot szilikagél-lemezen, preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, futtatóelegyként kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A fenti módon 136 mg (a mitomicin-C-re vonatkoztatva 36%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 68—75°C (bomlás közben). NMR-spektrum (CDC13, TS) 6 (ppm): a 4,02-nél mért csúcs eltűnik, és az alábbi új csúcsok jelennek meg: 3,4 (s, 6), 4,25— 4,3 (d, 2) és 4,4—4,9 (m, 5). 16. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxj-5-metil-6-(furfuril-oxi)-azi-11 rino [2\3’:3,4] pirrolo [1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása 3-íuríuril-l-fenil-l ,3,5-tria zint az alábbi módon állítunk elő: 10 g fenildiazónium-hexafluor-foszfát 25 ml N,N-dimetil-formamiddal készült, hideg oldatát 0°C-on, részletekben 3,88 g furfuril-amin 25 ml N,N-dimetil-formamiddal készült, feleslegben lévő kálium-karbonátot tartalmazó elegyéhez adjuk. Két óra elteltével a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot összegyűjtjük és hexánból kristályosítjuk. 1 g kívánt terméket kapunk, sárga,tűs kristályok formájában. 0,7 g 3-furfuril-l - fenil-1,3,5-triazin 15 ml vízmentes metiién-kloriddal készült oldatát 0,5 g mitomicin-C hidrolízisével készült 7- -hidroxi-mitozán 15 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 72 órán át keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk,és a maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagél-lemezen, kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével. A szilikagéles tisztítással nyert anyagot semleges alumínium-oxiddal bevont lemezen tovább tisztítjuk, oldószerként kloroform és aceton elegyét használjuk. A fenti módon 16 mg (4,3%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 110—117°C (bomlás közben). NMR-spektrum (CDC13, TS) ő (ppm): a 4,02-nél mért csúcs eltűnik, és az alábbi új csúcsok jelennek meg: 5,45 (s, 2), 6,5 (s, 2), és 7,4—7,55 (d, 1). 17. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6- [2-( 2-metoxi-etoxi)-etoxi] -azirino [2’,3’:3,4] pirrolo[ 1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása 100 mg mitomicin-A 4 ml 2-(2-metoxi-etoxi)-etanollal készült oldatát 240 mg kálium-hidroxid 2- (2-metoxi-etoxi)-etanollal készült, 1,6%-os oldatával szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 45 percen át keverjük. \ reakcióelegyet feleslegben adott száraz jéggel megbontjuk, miközben a reakcióídényt szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. A reakcióelegyet szilikagél-lemezen éterrel — amely az alkoholt a frontvonalig v^iszi — elválasztjuk (a futtatást többször negismételjük), majd a terméket kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével elunjuk. A fenti eljárással 72 mg (58%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 102—104°C. NMR-spektrum (CDC13, TS) 6 (ppm): i 4,02-nél mért szingulett eltűnik, és az alábbi íj csúcsok jelennek meg: 3,4 (s, 3), 3,5—3,85 (m, 8) és 4,35—4,55 (t, 2). 18. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metiI)-8a-metoxi-5-metil-6-(3-klór-propoxi)-12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
