194884. lajstromszámú szabadalom • Eljjárás 6-szubszituált-mitomicin-számazékok, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészitmények előállítására
194884-azirino [2\3’:3,4] pirrolo [1,2-a] indol-4,7- -dion-karbamát előállítása 100 mg mitomicin-A 4 ml 3-klór-propanollal készült oldatát 240 g kálium-hidroxid 3- -klór-propanollal készült, 1,6%-os oldatával szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 45 percen át keverjük. A reakcióelegyet feleslegben adott száraz jéggel megbontjuk, miközben a reakcióedényt szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. A reakcióelegyet szilikagél-lemezen éterrel — amely az alkoholt a frontvonalig viszi — elválasztjuk (a futtatást többször megismételjük), majd a terméket kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. A fenti módon 75 mg (64%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 142—145°C (bomlás közben). NMR-spektrum (CDC13, TS) 6 (ppm): a 4,02-nél mért szingulett eltűnik, és az alábbi új csúcsok jelennek meg: 2,15—2,25 (t, 2), 3,4—3,8 (m, 4) és 4,35—4,5 (t, 2). 19. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(2-ciano-etoxi)-azirino [2’,3’:3,4] pirrolo [1,2-a] indol-4,7- -dion-karbamát előállítása 3- (2-ciano-etil)-l-fenil-1,3,5-triazint az alábbiak szerint állítunk elő: 3,2 g 3-amino-propionitril-fumarát metanollal készült oldatát 1,35 g nátrium-metoxiddal kezeljük. Az elegyet leszűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot 15 ml N,N-dimetil-formamidban oldjuk, kálium-karbonát feleslegével kezeljük, 0°C-ra hűtjük és 6,25 g fenildiazónium-hexafluor-foszfát 50 ml N,N-dimetil-formamidda! készült oldatával kezeljük. Egy óra elteltével az elegyet jeges vfzbe öntjük, hexánnal és éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk és koncentráljuk. A kapott olajos maradékot 500 ml hexánból kristályosítva 1,2 g kívánt terméket kapunk, sárga, tűs kristályok formájában. A 3- (2-ciano-etil) - 1-fenil-l ,3,5-triazin 15 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát 0,1 g mitomicin-C hidrolizálásával előállított 7-hidroxi-mitozán 15 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 96 órán át keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélen, kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével. A fenti módon 21 mg (18%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 76—79°C (bőmlás közben) NMR-spektrum (CDC13, TS) ő (ppm): a 4,02-nél mért csúcs eltűnik, és az alábbi új csúcsok jelennek meg: 2,65—2,80 (t, 2) és 4,37—4,5 (t, 2). 20. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6- [2-(2-hidroxi-13 -etil)-etoxi] -azirino [2’,3’:3,4]pirrolo[1,2- -a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása 100 mg mitomicin-A és 240 mg kálium-hidroxid 1,6%-os oldatát bisz(hidroxietil)szulfid feleslegében szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 45 percen át keverjük. A reakcióelegyet száraz jéggel megbontjuk, miközben a lombikot szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. A terméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan választjuk el, az eluálást először 6,3% metanolt tartalmazó éterrel, majd 20% metanolt tartalmazó éterrel végezzük. A terméket ezután szilikagél-lemezen kromatografálva tisz^ títjuk, a futtatást kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével végezzük. Rózsaszín, szilárd anyag formájában cím szerinti terméket kapunk. NMR-spektrum (CDC13, TS) Ô (ppm): a 4,02-nél mért csúcs eltűnik, és az alábbi új csúcsok jelennek meg: 4,4—4,55 (t, 2), 3,7— 3,85 (t, 2) és 2,65—3,0 (t, 4). 21. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(2,3-dihidr*X! - -propoxi)-azirino [2’,3’:3,4] pirrolo [ 1,2-a] - indol-4,7-dion-karbamát előállítása 3- (2,3-dihidroxi-propil) -1 - fenil -1,3,5-triazint az alábbiak szerint állítunk elő. 10 g fenildiazónium-hexafluor-foszfát 50 ml N,N-dimetil-formamiddal készült hideg oldatát részletekben, 0°C-on 3,6 g 3-amino-l,2-propándiol 75 ml N,N-dimeti!-formamidda! készült oldatához adjuk. A reakcióelegyet 3 óra múlva jeges vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és koncentráljuk, a maradékot forró hexánnal kezeljük. Az oldhatatlan, viszkózus olajat kloroformból kristályosítjuk. A fenti módon 1,0 g kívánt terméket kapunk, sárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 97—98°C. 0,2 g mitomicin-C hidrolizálásával kapott 7-hidroxi-mitozán kevés metilén-kloriddal készült oldatát 0,3 g 3-(2,3-dihidroxi-propil)-1- -fenil-l,3,5-triazin 200 ml éterrel készült oldatával kezeljük. 40 óra múlva az oldhatatlan terméket leszűrjük, éterrel mossuk és levegőn megszárítjuk. A fenti módon 24 mg cím szerinti terméket kapunk. NMR-spektrum (CDC13, TS) Ô (ppm): a 4,02-nél mért csúcs eltűnik, és az alábbi új csúcsok jelennek meg: 3,3—3,5 (m, 5) és 4—4,5 (m, 2). A 15., 16., 19. és 21. példákban az (V) általános képletű 1 -alkil-3-fenil-1,3,5-triazin-reaktánsokat az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással állítjuk elő, amelynek értelmében a (VI) képletű fenil-diazónium-hexafluor-foszfátot és a (VII) képletű N.N-dimetil-formamidot egy (VIII) általános képletű megfelelően szubsztituált aminnal reagáltatjuk. R jelentése a 15. példában 2,2-dimetoxi-etil-csoport, a 16. példában furfurilcsoport, a 19. példában 2-ciano-etil-csoport és a 21. példában 2,3-dihidroxi-propil-csoport. 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
