194883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4,5,6-hexahidro-azepino [4,5-b] indol származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati kész1tmények előállítására
194883 szer mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és bepárlás után 15,6 g szerves anyagot kapunk, amelyet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítunk. Eluálószerként 2% metilalkoholt tartalmazó diklór-metánt használunk. A maradékot metilalkoholból kristályosítjuk. így 12,9 g terméket kapunk, a hozam 60%. Op.: 149°C. UV (MeOH) X max'- 224, 282, 291 nm MS m/e(%): 216 (89 M+)\ 198 (16), 186 (28), 174 (92), 168 (17), 156 (100), 144 (56), 130 (33), 115 (14) IR (KBr) : 3300, 2900, 1623, 1462, 1347, 1094, 1022, 831 cm'1 NMR (CDCI3) Ô: 8,56 (m, 1H), 7,46—6,76 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 3,33—2,43 (m, 7H) 2. Példa 1,2,3,4,5,6-hexahidro-3-metil-5-h id roximetil-azepino [4,5-b] indol, ahol az (I) általános képletben R, jelentése metilcsoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom és n jelentése 1. a) 1,2,3,4,5,6-hexahidro-3,5-dimetoxikarbonil-azepino [4,5-b] indol, ahol a (IV) általános képletben R” jelentése metoxi-karbonil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom. 80 ml 2 mólos nátriumhidroxidot 6,1 g (0,025 mól) 5-metoxikarbonil - azepipo [4,5- -b] indol 100 ml etil-acetátos oldatához adunk és erőteljes keverés közben 3,543g (0,0375mól), 10 ml etil-acetátban oldott klór-hangyasav-metilésztert adunk. 10 perces keverés után a reakció végbemegy. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk, így 5,9 g terméket kapunk. A hozam 70%. UV (MeOH)Jl max'. 220, 284 nm MS m/e {%)'■ 302 (36)M+, 270 (100), 214 (66), 183 (17), 154 (21) IR (KBr) 3460, 3000, 2450, 1730, 1690, 1480, 1460, 1440, 1410 cm-1 b) A példa a) pontjában kapott azepino-indolból 5,5 g-ot (0,0182 mól) 100 ml tetrahidrofuránban oldunk és argon-atmoszférában 1,38 g (0,0364 mól) lítium-alumínium-hidrid 100 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához csepegtetjük. Az 1. példában leírt módon eljárva 4,1 g szerves anyagot kapunk, amelyet metanolból átkristályosítunk és így 3,03 g termékhez jutunk. A hozam 72,3%. UV (MeOH) x max'. 290, 283, 223 nm MS m/e (%): 230 M+ IR (KBr) : 3460, 3400, 3200, 3000, 2900, 1460, 1335, 1123 cm"1 NMR (CDC13) ö 8,03 (széles s, 1H), 7,50—6,76 (m, 4H), 4,61 (m, 1H), 3,90 (m, 5 2H), 3,20—2,32 (m, 10H), 2,43 (s, 3H) 3. Példa 1.2.3.4.5.6- hexahidro-3-etil-5-hidroximetil-azepino [4,5-b] indol, ahol az (I) általános képletben Rt jelentése etilcsoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom és n jelentése 1. a) 1,2,3,4,5,6-hexahidro-3-acetil-5-metoxikarbonil-azepino [4,5-b] indol, ahol a (IV) általános képletben R” jelentése acetil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom. 6 g (0,024 mól) 5-metoxikarbonil-azepino [4,5-b] indolt 350 ml etil-acetátban szuszpendálunk, hozzáadunk 350 ml 2 mólos nátrium-hidroxidot, majd 2,88 g (0,0368 mól) acetil kloridot 30 ml etil-acetátban oldva, erőteljes keverés közben. A 2. példában ismertetett módon eljárva 6,1 g szerves anyagot kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítva 5,7 g termékhez jutunk. A hozam: 80,8%. b) Az 1. példában ismertetett eljárás szerint 3,5 g terméket kapunk az a) pontban előállított anyagból. A hozam: 43%. Op.: 144,5°C UV (MeOH)*TM*: 291, 293 nm MS m/e (%) 244 (M+51), 229 (25), 186 (14), 157 (100), 144 (14), 130 (11), 71 (51) IR (KBr) 3237, 3063, 2910, 2840, 1465, 1344, 1203, 1067 cm'1 NMR (CDC13) 6: 8,40 (széles s, 1H), 7,56—6,83 (m, 4H), 5,60 (széles s, 1H), 4,03—3,56 (m, 2H), 3,33—2,26 (m, 9H), 1,10 (tr, 3H) 4. Példa 1.2.3.4.5.6- hexahidro-3-propil-5-hidroximetil-azepino [4,5-b] indol, ahol az (I) általános képletben R, jelentése propilcsoport, R2, R3 jelentése hidrogénatom és n jelentése 1. a) 1,2,3,4,5,6-hexahidro-3-propil-5-metoxikarbonil-azepino [4,5-b] indol, ahol a (IV) általános képletben R, jelentése propilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom. 6,5 g (0,026 mól) 5-metoxikarbonil-azepino[4,5-b] indol és 2 g (0,034 mól) propionilaldehid 130 ml metanolos oldatát szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután a metanolt és a felesleges aldehidet csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk. A maradékot 130 ml metanolban oldjuk. A reakcióelegyhez 3,25 g (0,026 mól) benzoesavat és 3,25 g (0,0157mól) nátrium-ciano-borohidridet adunk és szobahőmérsékleten 10 órán át keverjük. Az oldószer elpárologtatósa után a maradékot 200 ml metilén-kloridban, 185 ml vízben és 65 ml telített, vizes kálium-karbonát-oldatban oldjuk. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist kétszer 250 ml metilén-kloriddal extraháljuk, A szerves fázisokat egyesítjük, vizes te ített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 65 4
