194882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194882 3,35-3,70 (4H, multiplett), 3,78-4,15 (3H, multiplett) és 4,74 (1H, multiplett). 7. példa (5R,6S) -2-{2- ( (3RS) -3-Karbamoiloxi-piperidin-1 -il) -2-imino-etil-tio}-6- ( ( 1R ) -1 -hidroxi-etil) -1 -karba-pen-2-em-3-karbonsav (22. vegyület) A következőkben ismertetett köztitermékeket, illetve a végterméket lényegében az 1. példában ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő. (1 ) 2-((3RS)-3-Karbamoiloxi-piperidin-l-il) -2-imino-etil-klorid-hidrokorid NMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm: 1,42-2,27 (4H, multiplett), 3,23-4,19 (4H, multiplett), 4,52 (2H, szingulett) és 4,72-5,14 (1H, multiplett). (2) 2- ( (3RS)-3-Karbamoiloxi-piperidin-l-il)-2-imino-etil-merkaptán-hidroklorid NMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm: 1,31-2,20 (4H, multiplett), 3,12-4,17 (6H, multiplett) és 4,50-5,10 (1H, multiplett). (3) (5R,6S)-2-{2- ( (3RS) -3-Karbamoiloxi-piperidin-1 -il)-2-imino-eti 1 -tio)-6- ( (1R) - -1 -hidroxi-etil ) -1 - karba-pen-2-em-3-karbonsav UV-spektrum lambda^ nm (epszilon): 294,3 (6998) NMR-spektrum (90 MHz, D20) delta ppm: 1,75 (3H, dublett, J=6,2 Hz), 2,0-2,68 (4H. multiplett), 3,41-4,93 (11H, multiplett), és 5,28-5,59 (1H, multiplett). 17 8. példa (5R,6S) -2 (2- ( (3RS) -3-Karbamoil-piperidin-1 -il)-2-imino-etil-tio}-6- ( ( 1R ) -1 -hid roxi-etil) -1 -karba-pen-2-em-3-karbonsav (20. vegyület) (1 ) 2- ( (3RS)-3-Karbamoil-piperidin-l-iI)-2-imino-etil-klorid-hidrokorid 1,44 g metil-2-klór-acetimidát-hidroklorid 5 ml vízmentes metanollal készült oldatához hozzáadunk 1,28 g (3RS)-3-karbamoil-piperidint, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően az elegyet a 3. példa (1) lépésében ismertetett módon feldolgozzuk. így 2,34 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm: 1,44-2,26 (5H, multiplett), 2,50-4,14 (4H, multiplett), 4,43 és 4,53 (2H, szingulett). (2) 2-((3RS)-3-Karbamoil-piperidin-l-il)-2-imino-etil-merkaptán-hidroklorid 2,04 g, a fenti (1) lépés szerinti vegyület 9,7 ml vízzel készült és jéggel hűtött oldatához hozzáadunk 1,43 g trinátrium-foszforo-tioátot, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. 7,9 ml 1 n sósav-oldat adagolását követően az elegyet 50°C-on tartjuk 30 percen át, majd a 3. példa (2) lépésében ismertetett módon feldolgozzuk. Így 2,0 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. 10 NMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm: 1,50-2,24 (5H, multiplett), 2,54-4,20 (4H, multiplett), 3,52 és 3,65 (2H, szingulett). (3R) (5R.6S)-2-{2- ( (3RS) -3-Karbamoil-piperidin-1 -il) -2-imino-etil-tio)-6- ( ( 1R) -1 - -hidroxi-etil) -1 -karba-pen-2-em-3-karbonsav A 3. példa (3) lépésében ismertett módon eljárva, de kiindulási anyagként 1,03 g fenti (2) lépés szerinti vegyület 2 ml vízzel készült oldatát használva, 316 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. UV-spektrum lambdaj&ft nm (epszilon): 294,5 (6530) NMR-spektrum (270 MHz, D20) delta ppm: 1,10 (1H, dublett, J=6,6 Hz), 1,42-2,00 (4H, multiplett), 2,50-2,75 (1H, multiplett), 2,83- 3,47 (5H, multiplett) és 3,62-4,13 (5H, multiplett). 9. példa (5R,6S) -2- (2- (3-Oxo-piperazin-1 -il) -2-imino-etil-tio) -6- ( ( ÍR)-1 -hid roxi-etil) -1 -ka rba-pen-2-em-3-karbonsav (1. vegyület) ( 1 ) 2- (3-Oxo-piperazin-1 -il) -2-imino-etil-klorid-hidroklorid 12,4 g metil-2-klór-acetimidát-hidroklorid 44,8 ml vízmentes metanollal készült oldatához hozzáadunk 8,64 g 2-oxo-piperazint, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakció befejeződése után kis mennyiségű oldhatatlan anyagot szűrünk ki, majd a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz dietil - -étert adunk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük és dietil-éterrel mossuk, fgy 18,0 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm: 3,40-3,69 (2H, multiplett), 3,69-4,13 (2H, multiplett), 4,27 (2H, szingulett) és 4,59 (2H, szingulett). (2) 2- (3-Oxo-piperazin-1 -il) -2-imino-etil-merkaptán-hidroklorid 14,3 g fenti (1) lépés szerinti vegyület 80 ml vízzel készült és jeges vízzel hűtött oldatához hozzáadunk 12,0 g trinátrium-foszforo-tioátot, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. 66,5 ml 1 n sósav-oldat adagolását követően a reakcióelegyet 50°C-on tartjuk 30 percen át, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A koncentrátumhoz 200 ml metanolt keverünk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A koncentrátumot dietil-éter adagolása útján kristályosítjuk, a kivált kristályokat kiszűrjük és dietil-éterrel mossuk. így 6,4 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm 3,37—4,10 (4H, multiplett), 3,68 (2H, szingulett) és 4,18 (2H, szingulett). (3) (5R,6S)-2-(2-(3-Oxo-piperazin-l-il)-2 -imino-etil-tio) -6- ( ( 1R) -1 -hidroxi-etil ) -1 - -karba-pen-2-em-3-karbonsav 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
