194882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194882 20 3,0 g (5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxi-etil)-2- -oxo-l-karba-peoiTm-3-karbonsav-4-nitro-benzil-észter 36 ml vízmentes acetonitrillel készült és jéggel hűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 1,62 ml diizopropil-etil-amint és 1,92 ml difenil-foszforil-kloridot, majd az így kapott elegyet jeges hűtés közben 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 2,79 g fenti (2) lépés szerinti vegyület vizes oldatából 20 ml-rel együtt hozzáadjuk 1,86 ml diizopropil-etil-amin 180 ml tetrahidrofurán és 160 ml 0,1 mólos, 7,0 pH értékű foszfát-puffer elegyével készült és jéggel hűtött oldatához. Az így kapott reakcióelegyet 50 percen át keverjük, majd szobahőmérsékleten 2,5 órán át 3,0 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakcióelegyet ezután Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük, majd a szűrletet 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist csökkentett nyomáson betöményítjük, majd a koncentrátumot 250 ml Dowex 50W márkanevű, Na+ típusú kationcserélő gyantával töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. A vízzel eluált frakcióból 850 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét különíthetjük el. UV-spektrum lambdaí&J nm (epszilon): 293,6 (7728) NMR-spektrum (270 MHz, D20) delta ppm: 1,09 (3H, dublett, J=6,6 Hz), 2,84-3,12 (2H, multiplett), 3,27 (1H, dublettek dublettje, J=5,9 és 2,9 Hz), 3,38 (2H, triple«, J=5,3 Hz) 3,52-3,90 (3H, multiplett) és 3,96-4,28 (5H,? multiplett). 10. példa (5R,6S) -2-{2- ( (2S) -2-Karbamoil-pirrolidin- 1 - il ) -2-imino-etil-tio}-6- ( ( 1R ) -1 -hidroxi-etil) -1 - karba-pen-2-em-3-karbonsav (17. vegyület) A következőkben ismertetett köztitermékeket, illetve a végterméket lényegében az 1. példában ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő. (1) 2-( (2S)-Karbamoil-pirrolidin-l-il) -2- -imino-etil-kíorid-hidroklorid NMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm: 1,67-2,62 (4H, multiplett), 3,43-4,04 (2H, multiple«), 4,42, 4,56 (2H, szingulett) és 4,38-5,03 (1H, multiplett). (2) 2- ( (2S)-Karbamoil-pirrolidin-l-il) -2- -imino-etil-merkaptán-hidroklorid NMR-spektrum <60 MHz, D20) delta ppm: 1,58-2,66 (4H, multiplett), 3,38-4,10 (4H, multiple«) és 4,39-5,05 (1H, multiplett). (3) (5R,6S)-2-{2-( (2S) -2-Karbamoil-pirrolidin-1-il )-2-imino-etil-tio)-6-( (ÍR)-1-hidroxi-etil)-l-karba-pen-2-em-3-karbonsav UV-spektrum lambda^s? nm: 292,5 11. példa (5R,6S)-2-(2-((2S,4R)-2-Karbamoil-4-hidroxi-pirrolidin- 1-il)- 2-imino-etil-tio) - 6 -19 -( ( 1 R) -1-hidroxi-etil) -1 -karba-pen-2-em-3- -karbonsav (18. vegyület) A következőkben ismertetett köztitermékeket, illetve a végterméket lényegében az 1. példában ismerte« módon állíthatjuk elő. ( 1 ) 2- (2S,4R) -2-Karbamoil-4-hidroxi-pirrolidin-1 -il) -2-imino-etil-klorid-hidroklorid NMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm: 2,06-2,71 (2H, multiplett), 3,36-4,18 (2H, multiplett), 4,48 (2H, szingulett) és 4,29-5,31 2H, multiplett). (2) 2-((2S,4R)-2-Karbamoil-4-hidroxi-pirrolidin-l-il) -2-imino-etil-merkaptán-hidroklorid NMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm: 2,01-2,82 (2H, multiplett), 3,20-4,06 (4H, multiplett) és 4,42-5,03 (2H, multiplett). (3) (5R.6S) -2-{2- ( (2S,4R)-2-Karbamoil-4-hidroxi-pirrolidin-l -il) -2-imino-etil-tio}-6-( ( 1R)-1 -hidroxi-etil)-1 -karba-pen-2-em -3-karbonsav UV-spektrum lambda^ nm: 294 12. példa (5R,6S)-2-(2- ( (2S,4R) -2-Karba moil -4 - -karbamoiloxi-pirrolidin-1 -il)-2-imino-etil-tio}-6- ( ( 1R ) -1 -hidroxi-etil ) -1 -karba-pen-2 -em-3-karbonsav (19. vegyület) A következőkben ismertetett köztitermékeket, illetve a végterméket lényegében az 1. példában ismertetett módon állítjuk elő: (1 ) 2- ( (2S,4R) -2-karbamoil-4-karbamoiloxi-pirrolidin- 1-il) -2-imino-etil-klorid-hidroklorid NMR-spektrum (60 MHZ, D20) delta ppm: 2,15-3,00 (2H, multiplett), 3,76-5,58 (4H, multiple«) és 4,52 (2H, szingulett). (2) 2-( (2S,4R)-2-Karbamoil-4-karbamoiloxi-pirrolidin- 1-il) -2-imino-etil-merkaptán-hidroklorid NMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm: 2,08-2,92 (2H, multiplett), 3,27-4,70 (5H, multiplett) és 5,13-5,44 (1H, multiplett). (3) (5R,6S) -2-{2- ( (2S,4R) -2-Karbamoil-4-karbamoiloxi-pírról id in- 1-il) -2-imino-etil-tio}-6- ( ( 1R) -1 -hidroxi-etil) - 1-karba-pen-2-em-3-karbonav UV-spektrum lambdaífe? nm: 294 13. példa (1 R.5S.6S) -2- (2- (3-Oxo-piperazin- 1-il) ■ -2-imino-etil-tio)-6- ( (ÍR) -1 - hidroxi-etil) - -1 -metil-1 -karba-pen-2-em-3-karbonsav (2. vegyület) 500 mg ( 1 R,5R,6S) -6- (( 1R)-1-hidroxi-etil) -l-metil-2-oxo- l-karba-penam-3-karbonsav-4- -nitro-benzil-észter 6 ml vízmentes acetonitrillel készült és jéggel hűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 0,28 ml diizopropil-etilamint és 0,29 ml difenil-foszforil-kloridot, majd az így kapott elegyet jeges hűtés közien 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez hozzáadunk 0,20 ml diizopropil-etil-amint és 452 mg 2-(3-oxo-piperazin-l-il)-2-imino-etil-merkaptán-hidroklorid 3,6 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
