194882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194882 16 2,94 (2H, triplett, J=7,0 Hz), 3,42-4,26 (4H, multiplett), 4,38 és 4,43 (2H, szingulett). (2) 2-(3-Hidroxi-imino-pirrolidin-l-il) -2- -ijhino-etil-merkaptán-hidroklorid 1,0 g, a fenti (1) lépés szerinti vegyület 6,4 ml vízzel készült és jeges-vizes' hűtéssel hűtött oldatához hozzáadunk 945 mg trinátrium-foszíoro-tioátot, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően 5,2 ml 1 n sósav-oldatot adunk hozzá, majd a kapott elegyet 65°C-on tartjuk 30 percen át. Ezt követően az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz 5,2 ml metanolt keverünk. Az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vízmentes dietil-étert adunk, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és dietil-éterrel mossuk. Így 670 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm: 2,91 (2H, triplett, J=7,0 Hz), és 3,34-4,35 (6H, multiplett). (3) (5R,6S) -2- (2- (3-Hidroxi-imino-pir rolidin- 1 -il) -2-imino-etil-tio) -6- ( ( 1R) - 1-hidroxi-etil)-l-karba-pen-2-em-3-karbonsav 363 mg (5R,6S)-6-((lR)-l-hidroxi-etil)--2-oxo-1 -karba-penam-3-kar bonsav-4-nitro-benzil-észter 5 ml vízmentes acetonitrillel készült és jéggel hűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 0,21 ml diizopropil-etil-amint és 0,22 ml difenil-foszforil-kloridot, majd az így kapott elegyet jeges hűtés közben 1 órán át keverjük. Ezt követően hozzáadjuk 0,18 ml diizopropil-etil-amin és 282 mg, a fenti (2) lépés szerinti vegyület 3 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát cseppenként, majd az ékkor kapott reakeióelegyet jeges hűtés közben további 20 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 100 ml vízmentes dietil-éterbe öntjük, majd a képződött gyantás anyagról az oldószert dekantáljuk. Ezt az anyagot ezután 20 ml tetrahidrofurán, 7 ml víz és 23 ml 0,1 mólos, 7,0 pH értékű foszfát-puffer elegyében feloldjuk, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át 0,3 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá. A reakció befejeződése után a reakeióelegyet a 2. példában ismertetett módon feldolgozzuk, illetve a terméket az ugyancsak ott ismertetett módon tisztítjuk. így 15 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. UV-spektrum lambda^ nm: 294 NMR-spektrum (270 MHz, D20) delta ppm: 1,08 (3H, dublett, J=6,2 Hz), 2,71-3,02 (2H, multiplett), 3,24 (1H, dublettek dubléttje, J=6,2 és 2,6 Hz) és 3,99-4,21 (8H, multiplett). 6. példa (5R,6S)-2-(2-(4-Karbamoiloxi-piperidin-l -il) -2-imino-etil-tio) -6- ( ( 1R) -1 - hidroxi -15-etil)-l-karba-pen-2-em-3-karbonsav (21. vegyület) ( 1 ) 2- (4-Karbamoiloxi-piperidin-1 -il) -2--imino-etil-klorid-hidroklorid 192 mg fémnátrium 80 ml vízmentes me'anollal készült oldatához 5,29 ml klór-acefonitrilt adunk, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően 15,10 g 4-karbamoiloxi-piperdin-hidrokloridot adunk hozzá, majd a keverést 2 órán át folytatjuk. Ezután a reakeióelegyet az 1. példa (1) lépésében ismertetett módon feldolgozzuk. így 21,00 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm: 1,64-2,32 (4H, multiplett), 3,40-4,98 (4H, multiplett), 4,54 (2H, szingulett és 4,41—5,31 i.lH, multiplett). (2) 2- (4-Karbamoiloxi-piperidin-l-il)-2- -imino-etil-merkaptán-hidrokorid 6,40 g, a fenti (1) lépés szerinti vegyület 32 ml vízzel készült és jéggel hűtött oldatához hozzáadunk 4,95 g trinátrium-foszforo-tioátot, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Ezt követően 28 ml 1 n sósav-oldatot adunk hozzá, majd az így kapott elegyet 60°C-on tartjuk 30 percen át. Ezt követően a reakcióelegyet az 1. példa (2) lépésénél ismertetett nődön feldolgozzuk. így 6,20 g mennyiségien a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm: 1,63-2,29 (4H, multiplett), 3,40-3,98 (6H, multiplett) és 4,51-5,10 (1H, multiplett). (3) (5R,6S) -2- (2- (4-Karbamoiloxi-piperidin-1 -il) -2-amino-etil-tio) -6- ((lR)-l-hidroxi-etil) -l-karba-pen-2-em-3-karbonsav 3,48 g (5R,6S)-6-((ÍR)- 1-hidroxi-etil)-2-- oxo-1-karba-penám-3-karbonsav-4-nitro-benzil-észter 20 ml vízmentes acetonitrillel készült és jéggell hűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 1,83 ml diizopropil-etil-amint és 2,18 ml difenil-foszforil-kloridot, majd az így kapott elegyet jeges hűtés közben 1 órán ét keverjük. A reakeióelegyet ezután 3,17 g fenti (2) lépés szerinti vegyület vizes oldatából 10 ml-rel együtt hozzáadjuk 2,1 ml diizopropil-etil-amin 70 ml tetrahidrofurán és 60 ml 0,1 mólos, 7,0 pH értékű foszfát-puffer elegyével készült oldatához, melyet jég és só keverékével hűtünk. Az így kapott reakcióelegyet 5 percen át keverjük, majd szobahőmérsékleten 2 órán át 3,0 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Ezt követően a reakeióelegyet az 1. példa (3) lépésében ismertetett módon feldolgozzuk. így 783 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. UV-spektrum lambdaífiS nm (epszilon): 293,7 (6010) NMR-spektrum (270 MHz, D20) delta ppm: 1,09 (3H, dublett, J=6,6 Hz), 1,64-2,01 (4H, multiplett), 2,83-3,17 (3H, multiplett), 3,26 (1H, dublettek dublettje, J=5,9 és 2,6 Hz), 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
