194882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
kapott elegyet jeges hűtés közben további 20 percen át keverjük, majd 100 ml vízmentes dietil-éterbe öntjük. A képződött gyantás csapadékról az oldószert dekantáljuk, majd a csapadékot 20 ml tetrahidrofurán, 7 ml víz és 23 ml 0,1 mólos, 7,0 pH értékű foszfát-puffer elegyében feloldjuk. A kapott oldatot katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá szobahőmérsékleten 3 órán át 0,3 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. Ezt követően a reakcióelegyet a 2. példában ismertetett módon feldolgozzuk, illetve a terméket az ugyancsak ott ismertetett módon tisztítjuk. így 18 ml mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. IR-spektrum nü"U cm'1: 3370, 1763, 1695 és 1590. UV spektrum lambda,^ nm 293 NMR-spektrum (270 MHz, D20) delta ppm: 1,08 (3H, dublett, J=6,2 Hz), 2,40—2,80 (4H, multiplett), 2,84-3,04 (2H, multiplett), 3,24 (1H, dubiettek dublettje, J=6,0 és 2,7 Hz), 3,16 3,80 (4H, multiplett), 3,66 (3H, szingulett) és 3,87—4,20 (4H, multiplett). 4. példa (5R,6S)-2- (2- (3-Metoxi-imino-pirrolidin-1 -il ) -2-imino-etil-tio) -6-( (ÍR) - l- hidroxi-etil) -1 -karba-pen-2-em-3-karbonsav (26. vegyület) ( 1 ) 2- (3-Metoxi-imino-pirrolidin -1 -il ) -2 --imino-etil-klorid-hidroklorid 23 mg fémnátrium 4 ml vízmentes metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,63 ml klór-acetonitrilt, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután 1,5 g 3-metoxi-imino-pirrolidin-hidrokloridot adunk hozzá, majd a keverést további 2 órán át folytatjuk. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékhoz vízmentes dietil - étert adunk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd dietil-éterrel mossuk. így 2,2 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm: 2,96 (2H, triplett, J=7,0 Hz), 3,43-4,56 (8H, multiplett) és 3,87 (3H, szingulett). (2) 2- (3-Metoxi-imino-pirrolidin -1 - il) -2--imino-etil-merkaptán-hidroklorid 2,1 g, a fenti (1) lépés szerinti vegyület 12 ml vízzel készült és jéggel hűtött oldatához 1,77 g trinátrium-foszforo-tioátot adunk, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően 9,8 ml 1 n sósav-oldatot adunk hozzá, majd az ekkor kapott elegyet 65°C-on tartjuk 30 percen át. A kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz 9,8 ml izopropanolt keverünk. Az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, ezután pedig etanol és dietil-éter elegyéből újrakristályosít13 juk. így 1,6 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. HMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm: 3,00 (2H, triplett, J=7,0 Hz), 3,41-4,48 (8H, multiplett) és 3,90 (3H, szingulett). (3) (5R,6S)-2-(2- (3-Metoxi-imino-pirrolidin-1-il)-2-imino-etil-tio)-6-( (1R)-I - hid roxi-etil) -l-karba-pen-2-em-3-karbonsav 363 mg (5R,6S)-6- (( 1R) - l-hidroxi-etil) - -2-oxo-1 - karba-penam-3-kar bonsav-4-n it ro - -benzil-észter 5 ml vízmentes acetonitrillel készült és jéggel hűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 0,21 ml diizopropil-etil-amint és 0,22 ml difenil-foszforil-kloridot, majd az így kapott elegyet jeges hűtés közben 1 órán át keverjük. Ezt követően hozzáadjuk 0,18 ml diizopropil-etil-amin és 307 mg, a fenti (2) lépés szerinti vegyület 3 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát cseppenként, majd az ekkor kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben további 20 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 100 ml vízmentes dietil-éterbe öntjük, majd a képződött gyantás anyagról az oldószert dekantáljuk. Ezt az anyagot ezután 20 ml tetrahidrofurán, 7 ml víz és 23 ml 0,1 mólos, 7,0 pH értékű foszfátpuffer elegyében feloldjuk, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át 0,3 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet a 2. példában ismertetett módon feldolgozzuk, illetve a terméket az ugyancsak ott ismertetett módon tisztítjuk. így 23 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. UV-spektrum lambda rnax nm: 294 NMR-spektrum (270 MHz, D20) delta ppm: 1,08 (3H, dublett, J=6,2 Hz), 2,66-3,15 (4H, multiplett), 3,16-4,20 (UH, multiplett) és 3,24 ( 1H, dubiettek dublettje, J=5,9 és 2,6 Hz) 5. példa (5R,6S)-2- (2- (3-Hidroxi-imino-pirrolidin-1 - il ) -2-imino-etil-tio)-6- ( ( 1 R) -1 - hidroxi-etil) -1 - karba-pen-2-em-3-karbonsav (25. vegyület) ( 1 ) 2- (3-H i droxí-im ino- pírról id i n-1 -il ) -2- -imino-etil-klorid-hidrokorid 16 mg fémnátrium 2,8 ml vízmentes metanolban végzett feloldása útján kapott nátrium-metilát-oldathoz hozzáadunk 0,44 ml klór-acetonitrilt, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután 950 mg 3-hidroxi-imino-pirrolidin-hidrokloridot adunk hozzá, majd a keverést további 2 órán át folytatjuk. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztiliáljuk, majd a maradékhoz vízmentes dietil - étert adunk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd dietil-éterrel mossuk. így 1,15 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm: 14 194382 g 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65
