194882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194882 dék válik ki. A reakcióelegyhez 25 ml vízmentes dietil-étert adunk, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és dietil-éterrel mossuk. így 2,22 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm: 2,43—3,01 (4H, multiplett), 3,18—4,12 (4H, multiplett), és 4,44, 4,57 (2H, szingulett). (2) 2-(4-Hidroxi-imino-piperidin-l-il) -2--imino-etil-merkaptán-hidroklorid 2,1 g, a fenti (1) lépésben kapott vegyület 12 ml vízzel készült és jéggel hütött oldatához hozzáadunk 1,77 g trinátrium-foszforo-tioátot, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően 9,8 ml 1 n sósav-oldatot adunk hozzá, majd az ekkor kapott elegyet 65°C-on 30 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, majd a koncentrátumhoz 9,8 ml metanolt adunk és az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz dietil-étert adunk, a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és dietil-éterrel mossuk. így 1,8 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm: 2,50—2,98 (4H, multiplett), 3,49—4,00 (4H, multiplett), 3,50 és 3,67 (2H, szingulett). (3) (5R,6S) -2- (2- (4-Hidroxi-imino-piperi-din-1 -il)-2-imino-etil-tio) -6-((IR)-l-hidr-oxi-etil)-l-karba-pen-2-em-3-karbonsav 363 mg (5R,6S) -6- ( (ÍR) -1 -hídroxi-etil)-2-oxo-1 -karba -pe.nam-3-karbonsav -4 -nít - ro-benzil-észter 5 ml vízmentes acetonitrillel készült és jéggel hűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 0,21 ml diizopropil-etil-amint és 0,22 ml difenil-foszforil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadjuk 0,18 ml diizopropil-etil-amin és 324 mg, a fenti (2) lépés szerinti vegyület 3 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát. Az ekkor kapott elegyet jeges hűtés közben további 20 percen át keverjük, majd 100 ml vízmentes éterbe öntjük. A képződött gyantás anyagról az oldószert dekantáljuk, majd az anyagot 20 ml tetrahidrofurán, 7 ml víz és 23 ml 0,1 mólos, 7,0 pH értékű foszfát-puffer elegyében feloldjuk. A kapott oldatot katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá szobahőmérsékleten 4 órán át 0,3 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. A hidrogénezett oldatot Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük, majd a szűrletet 200 ml dietil-éterrel extraháljuk és a vizes fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A koncentrátumot 300 ml Dowex 50W márkanevű, Na+ típusú kationcserélő gyantából álló oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. A vízzel eluált frakcióból 27 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyülete különíthető el. UV-spektrum lambda^ nm: 295 MMR-spektrum (270 MHz, DaO) delta ppm: 11 1,09 (3H, dublett, J=6,3 Hz), 2,51—2,57 (2H, multiplett), 2,63—2,70 (2H, multiplett), 2,85-3.04 (2H, multiplett), 3,26 (1H, dublettek dublettje, J—5,9 és 2,1 Hz) és 3,45—4,16 (8H, multiplett). 3. példa (5R,6S)-2-(2 - (4-Metoxi-imino-piperidin-1-il)-2-imino-etil-tio)-6- ( ( 1R)-1 -hidroxi-etil) - l-karba-pen-2-em-3-karbonsav (29. vegyület) (1) 2- (4-Metoxi-imino-piperidin-1 -il )-2- imino-etil-klorid-hidroklorid 1,195 g 2-klór-acetimidát-metilészter-hidrokloridsó 4 ml vízmentes metanollal készült oldatához hozzáadunk 2 ml, 1,064 g 4-metoxi-imino-piperidint tartalmazó metanolos oldatot, majd az így kapott elegyet szobahőnérsékleten 2 órán át keverjük. A reakció oefejeződése után az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékhoz vízmentes dietil-étert ke/erünk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd dietil-éterrel mossuk. így 1.5 g mennyiségben a lépés címadó vegyü‘etét kapjuk. NMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm: 2,50—3,02 (4H, multiplett), 3,25—4,07 (4H, multiplett), 3,86 (3H, szingulett), és 4,57 2H, szingulett). (2) 2-(4-Metoxi-imino-piperidin-1 -il)-2-imino-etil-merkaptán-hidroklorid 1,472 g, a fenti (1) lépés szerinti vegyület 7 ml vízzel készült oldatához jeges vizes hűtés közben 1,03 g trinátrium-foszforo-tioátot adunk, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően 5,7 ml 1 n sósav-oldatot adagolunk, majd az ekkor kapott elegyet 65°C-on tartjuk 30 percen át. A kapott oldatot csök- Ventett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz Cietil-étert adunk, a képződött oldatból az cldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A koncentrátumhoz izopropanolt adunk, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. Etarol és dietil-éter elegyéből végzett átcsapás rtán 850 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm: 2,46—2,98 (4H, multiplett), 3,20—4,00 (4H, multiplett), 3,68 (2H, szingulett) és 3,82 (3H, szingulett). (3) (5R,6S) -2- (2- (4-Metoxi-imino-piperidin-1 - il)-2-imino-etil-tio) -6- ( (ÍR) -1-hidroxi-etil) -1 -karba-pen-2-em-3-karbonsav 363 mg (5R,6S)-6-( ( 1R) -1 -hidroxi-etil)-2--oxo- l-karba-penam-3-karbonsav-4-nitro-benzil-észter 5 ml vízmentes acetonitrillel készült és jéggel hűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 0,22 ml diizopropil-etil-amint és 0,21 ml difenil-foszforil-kloridot, majd az így kapott elegyet jeges hűtés közben 1 órán át keverjük. Ezt követően cseppenként hozzáadjuk 0,18 ml diizopropil-etil-amin és 394 mg, a fenti (2) lépés szerinti vegyület 3 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát. Az ekkor 12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
