194882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194882 10 gén mikroorganizmusok által emberen és állatokon okozott megbetegedések kezelésére. A vegyületeket tetszőleges beadási módra alkalmas gyógyászati készítményekké alakíthatjuk, így például orális beadás céljára készíthetünk tablettákat, granulákat, kapszulákat, porokat és szirupokat, míg a parenterális beadásra alkalmas készítmények közé intramuszkulárisan injektálható oldatok vagy — még inkább előnyösen — intravénás injekciók tartoznak. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen parenterálisan, közelebbről intravénás injekció formájában adjuk be. A találmány szerinti vegyület dózisa számos tényezőtől, többek között a paciens korától, testsúlyától és állapotától, továbbá a beadás módjától és gyakoriságától függ. Általában azonban a felnőttek esetében a napi dózis 100-3000 mg, amelyet egyetlen dózisban vagy, többszöri dózisban adhatunk be. A találmány szerinti vegyületek és köztitermékek előállítását a következő példákkal és referenciapéldákkal szemléltetjük. A találmány szerinti vegyületeket a példákban ugyanazon szám alatt említjük, mint az 1. táblázatban. 1. példa (5R,6S)-2-J2-((3R)-3-Karbamoiloxi-pirrolidin -1 -il ) -2-imino-etil-tio}-6- ((lR)-l-hidroxi-etil ) -1 - karba- pen-2-em-3-karbon sav (15. vegyület) ( I ) 2- ( (3R) -3-Karbamoiloxi-pirrolidin-1 --il ) -2-imino-etil-klorid-hidroklorid 23 mg fémnátrium 8 ml vízmentes metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,646 ml klór-acetonitrilt, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 60 percen át keverjük és ezután hozzáadunk 1,70 g (3R)-3-karbamo- i 1 oxi-pir rol idin-hidrokl or időt. Az ekkor kapott elegyet további 3 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a kis mennyiségű oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk, majd a kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük és dietil-éterrel mossuk. így 2,20 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm: 2,01—2,55 (2H, multiplett), 3,48—4,03 (4H, multiplett), 4,66 (2H, szingulett), és 5,08— 5,44 ( 1H, multiplett). (2) 2- ( (3R) -3-Karbamoiloxi-pirrolidin-l-il) -2-imino-etil-merkaptán-hidroklorid Az ( 1 ) lépésben kapott vegyületből 1,21 g 8 ml vízzel készült oldatához jeges-vizes hűtés közben hozzáadunk 0,945 g trinátrium-foszforo-tioátot, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően 6 ml 1 n sósav-oldatot adunk hozzá, majd az ekkor kapott elegyet 50°C-on tartjuk 30 percen át. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 8 ml metanolt adunk. Az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szűrletet csők 9 kenteit nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éter adagolásával kristályosítjuk, majd a kristályokat szűrés útján elkülönítjük és dietil-éterrel mossuk. így 1,25 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm: 2,0—2,54 (2H, multiplett), 3,41—4,15 (6H, multiplett) és 5,06—5,47 (1H, multiplett). (3) (5R,6S) -2-{2- ( (3R) -3-Karbamoiloxi--pir rol idin-1 -il)-2-imino-etil-tio}-6- ( ( 1R ) - -1 -hid roxi-et i 1 ) -1 - karba-pen-2-em-3-karbonsav 348 mg ( 5R,6S )-6-((lR)-l-hid roxi-etil) - -2-oxo-1 - karba-penâm-3-kar bonsav-4-nitro-benzil-észter 5 ml vízmentes acetonitrillel készült, jéggel hűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 0,183 ml diizopropil-etil-amint és 0;218 ml difenil-foszforil-kloridot, majd az így kapott elegyet jeges hűtés közben 60 percen át keverjük. Ezt követően cseppenként hozzáadjuk 0,183 ml diizopropil-etil-amin és 380 mg, a fenti (2) lépés szerinti vegyület 2,5 ml dimetil'-szulfoxiddal készült oldatát. Az ekkor kapott elegyet hűtés közben további 30 percen át keverjük, majd 200 ml vízmentes dietil-éterbe öntjük és az oldószert a képződött gyantás csapadékról dekantáljuk. Ezt a csapadékot ezután feloldjuk 35 ml tetrahidrofurán és 35 ml 0,1 mólos, 7,0 pH értékű foszfát-puffer elegyében, majd a kapott oldatot katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá 3 órán át szobahőmérsékleten 0,55 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. A hidrogénezett oldatot Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük, majd a szűrletet 80 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 160 ml Dowex 50W márkanevű, Na+ típusú kationcserélő gyantából álló oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. A vízzel eluált frakcióból 70 mg menynyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyülete izolálható. UV-spektrum lambda^ nm (epszilon) :293,7 (7260) NMR-spektrum (270 MHz, D20) delta ppm: 1,09 (3H; dublett, J=6,6 Hz), 2,04—2,20 (2H, multiplett), 2,82—3,04 (2H, multiplett), 3,25 (1H, dublettek dublettje, J=6,2 és 2,7 Hz), 3,43—4,07 (8H, multiplett és 5,11—5,19 ( 1H, multiplett). 2. példa (5R,6S) -2- (2- (4-Hidroxi-imino-piperidin-1 -il) - 2-imino-etil-tio) -6- ( ( 1 R) -1 -hidroxi - -etil) -l-karba-pen-2-em-3-karbonsav (27. vegyület) (1) 2-(4-Hidroxi-imino-piperidin-l-il)-2- -imino-etil-klorid-hidroklorid 23 mg fémnátrium 4 ml vízmentes metanollal készült oldatához 0,63 ml klór-acetonitrilt adunk, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően 1,5 g 4-hidroxi-imino-piperidin-hidrokloridot adagolunk, majd a keverést 2 órán át folytatjuk. Ezalatt az idő alatt csapa5 10 15 20 25 3C 35 4C 45 5C 55 60 65 6
