194882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194882 1,43 (9H, szingulett), 1,91-2,50 (2H, multiplet!), 3,12-3,70 (2H, multiplett), 3,96-4,43 (1H, multiplett), 4,80-5,29 (1H, multiplett), 6,34 (1H, széles szingulett), 6,80 (1H, széles szingulett), 7,31 (1H, széles szingulett) és 8,10 (1H, széles szingulett). (2) (2S,4R)-2-Karbamoil-4-(karbamoil --oxi) -pirrolidin-hidroklorid NMR-spektrum (60 MHz, d6-DMSO) del - ta ppm: 1,73-2,82 (2H, multiplett), 2,86-3,98 (2H, multiplett), 4,00-4,58 (1H, multiplett), 4,82-5,31 (1H, multiplett), 6,61 (2H, széles szingulett), 7,67 (1H, széles szingulett) és 8,22 (1H, széles szingulett). 13. Referenciapélda A következő köztitermékeket all. referenciapéldában ismertetett eljárással állíthatjuk elő, kiindulási anyagként 1 - (terc-butoxi-karbonil)-L-prolint használva. (1) (2S) -1 - (Terc-butoxi-karbonil ) -2-karbamoil-pirrolidin NMR-spektrum (60 MHz, CDC13) delta ppm: 1,47 (9H, szingulett), 1,65-2,49 (4H, multiplett), 3,17-3,69 (2H, multiplett), 4,03-4,48 (1H, multiplett) és 5,40-6,80 (2H, multiplett). (2) (2S)-2-Karbamoil-pirrolidin-hidroklorid NMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm: 1,83-2,80 (4H, multiplett), 3,22-3,68 (2H, multiplett), és 4,19-4,62 (1H, multiplett). 14. Referenciapélda l-Metil-2-oxo-piperazin-hidroklorid ( 1 ) l-Metil-2-oxo-4-(terc-butoxi-karbonil)-piperazin 80 ml dimetil-formamidban feloldunk 8 g, előzetesen 2-oxo-piperazinból és di (terc-butil) - -dikarbonátból előállított 4-(terc-butoxi-karbonil)-2-oxo-piperazint, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 1,92 g 55 tömeg%-os paraffinos nátrium-hidrid-diszperziót. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd hozzáadjuk 6,8 g metil-jodid 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az ekkor kapott elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük. Az így kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva. így 3,0 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen olajként. NMR-spektrum (60 MHz, CDC13) delta ppm: 1,46 (9H, szingelutt), 3,00 (3H, szingulett), 3,20-3,80 (4H, multiplett) és 4,05 (2H, szingulett) . (2) l-Metil-2-oxo-piperazin-hidroklorid 3,0 g (1) lépés szerinti vegyülethez hozzáadunk 14 ml 3 mólos etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot, majd az így kapott elegyet 35°C-on 1 órán át keverjük. A reakcióelegyhez ezután dietil-étert adunk, majd 33 18 a kivált kristályokat kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 2,1 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm: 2,91 (3H, szingulett), 3,53 (4H, szingulett) és 3,82 (2H, szingulett). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű karbapenem-származékok — a képletben X jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és Y jelentése (X), (XI) vagy (XII) általános képletű csoport, és az utóbbiakban Z jelentése oxigénatom vagy két hidrogénatom, R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és R3 jelentése karbamoilcsoport, vagy R2 jelentése karbamoiloxicsoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy karbamoilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és a (XIII) részképletű csoport 4—6-tagú telített heterociklusos csoport, amelyben a feltüntetett nitrogénatom az egyetlen heteroatom — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (XIV) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése a tárgyi körben megadott, R8 jelentése kilépő csoport, előnyösen diaril-foszforil-oxicsoport és R9 jelentése karboxi-védőcsoport, előnyösen nitro-fenil-(1-4 szénatomos) alkilcsoport — valamely (IV) általános képletű merkaptánnal — a képletben Y jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, majd az így kapott (V) általános képletű vegyület — a képletben R9, X és Y jelentése a korábban megadott — R9 karboxi-védőcsoportját lehasítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R8 helyén difenil-foszforil-oxicsoportot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületet — a képletben X és R9 jelentése a korábban megadott — használunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (XIV) általános képletű vegyületként valamely (II) általános képletű vegyület — a képletben X és R9 jelentése a korábban megadott — vízmentes alkán-szulfonsavval, vízmentes aril-szulfonsavval, dialkil-foszforil-halogeniddel vagy diaril-foszforil-halogeniddel végzett reagáltatása útján kapott vegyületet használunk. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként Y helyén (X) általános képletű csoportot és ebben R' helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet használunk. 34 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
