194882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194882 plett, J=7,0 Hz), 3,87 (3H, szingulett), és 4,05 (1H, széles szingulett). 8. Referenciapélda 3-Hidroxi-imino-pirrolidm-nidroklorid (I ) l-(Terc-butoxi-karbonil)-3-hidroxi-imino-pirrolidin 2,0 g l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidon 9 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 1,87 g hidroxilamin-hidrokloridot és 3,3 ml piridint, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékhoz telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk és az így kapott elegyet kloroformmal extraháljuk. Az így kapott extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként benzol és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,482 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk a szín- és anti-izomer elegyeként. NMR-spektrum (60MHz,d6-DMSO) deltappm: 1,42 (9H, szingulett), 2,28-3,95 (6H, multiplett) és 3,28 (1H, szingulett). (2) 3-Hidroxi-imino-pirrolidin-hidroklorid 1,4 g (1) lépés szerinti vegyülethez hozzáadunk 5 ml 3 mólos etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot, majd az így kapott elegyet 40°C-on 1 órán át keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékhoz dietil-étert adunk. A kivált kristályokat kiszűrjük, majd dietil-éterrel mossuk. így 950 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm: 2,36-4,02 (6H, multiplett). 9. és 10. referenciapéldák A következő referenciapéldák szerinti köztitermékeket a 4. referenciapéldában ismertetett eljárással állíthatjuk elő, kiindulási anyagként 1- (terc-butoxi-karbonil) -4-hidroxi-piperidint, illetve 1 - (terc-butoxi-karbonil) - - (3RS)-3-hidroxi-piperidint használva. 9. Referenciapélda (1 ) 1 - (Terc-butoxi-karbonil) -4- (karbamoiloxi) -piperidin NMR-spektrum (60 MHz, CDC13) delta ppm: 1,16-2,10 (4H, multiplett), 1,47 (9H, szingulett) és 4,41-5,28 (3H, multiplett). (2) 4-(Karbamoil-oxi)-piperidin-hidroklorid NMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm: 1,53-2,22 (4H, multiplett), 2,91-3,56 (4H, multiplett) és 4,61-5,03 (1H, multiplett). 10. Referenciapélda (1) l-(Terc-butoxi-karbonil)-(3RS)-3 - - (karbamoil-oxi) -piperidin NMR-spektrum (60 MHz, CDC13) delta ppm: 1,06-2,13 Í4H, multiplett), 2,87-3,73 ( 4H, multiplett), 4,38-4,94 (1H, multiplett) és 5,13 (2H, széles szingulett). 31 (2) (3RS) -3-(Karbamoil-oxi) -piperidin-hidroklorid NMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm: 1,41-2,25 (4H, multiplett), 2,76-3,63 (4H, multiplett), és 4,65-5,12 (1H, multiplett). 11. Referenciapélda (2S,4R)-2-Karbamoil-4-hidroxi-pirrolidin-hidroklorid (1) (2S,4R)-l-(Terc-butoxi-karbonil) -2- -karbamoil-4-hidroxi-pirrolidin —30°C-on 11,0 g 1 - (terc-butoxi-karbonil)- (2S,4R) -4-hidroxi-2-pirrolidin-karbonsav és 7,25 ml trietil-amin 160 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 4,98 ml klór-hangyasav-etilészter 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően 50 ml tömény vizes ammóníum-hidroxid-oldatot adagolunk ugyanezen a hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A koncentrátumhoz telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk, majd az így kapott elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, fgy 7,70 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (60 MHz, d6-DMSO) del - ta ppm: 1,38 (9H, szingulett), 1,65-2,24 (2H, multiplett), 3,00-3,66 (2H, multiplett), 3,76-4,69 (3H, multiplett), 6,78 (IH', széles szingulett) és 7,23 (1H, széles szingulett). (2) (2S,4R) -2-Karbamoil-4-hidroxi-pirrolidin-hidroklorid Jeges hűtés közben 4,50 g (1) lépés szerinti vegyület 45 ml etil-acetáttal készült szuszpenziójához hozzáadunk 14,9 ml 4,84 mólos etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot, majd az így kapott elegyet 25-30°C-on 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet a 4. referenciapélda (2) lépésében ismertetett módon feldolgozva 3,21 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (60 MHz, d6-DMSO) del - ta ppm: 1,57-2,60 (2H, multiplett), 2,75-3,70 (2H, multiplett), 3,91-4,70 (2H, multiplett), 4,84 (1H, széles szingulett), 7,61 (1H, széles szingulett) és 8,16 (1H, széles szingulett). 12. Referenciapélda A következő köztitermékeket a 4. referenciapéldában ismertetett eljárással állíthatjuk elő, kiindulási anyagként (2S,4R)-l-(terc-butoxi-karbonil) -2-karbamoil-4-hidroxi-pirrolidint használva. (1) (2S,4R)-2-(Terc-butoxi-karbonil) -2- -karbamoil-4 - (karbamoil-oxi) -pirrolidin NMR-spektrum (60 MHz, d6-DMSO) del - ta ppm: 32 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
