194882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194882 bepárlásakor 3,05 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (60 MHz, CDC13) delta ppm: 1,48 (9H, szingulett), 1,78-2,30 (2H, multiple«), 3,15-3,76 (4H, multiple«), 4,82 (2H, széles szingulett), és 5,15 (1H, kvintett, J=3,5 Hz). (2) (3R) -3- (Karbamoil-oxi) -pirrolidin-hidroklorid 3.00 g (1) lépés szerinti vegyület 30 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 15 ml 4 mólos etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot, majd az így kapott elegyet 30°C-on 30 percen át keverjük. A reakció befejeződése után a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd dietil-éterrel mossuk. így 1,78 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm: 2,00-2,46 (2H, multiplett), 3,26-3,65 (4H, multiple«), és 5,28 (1H, kvintett, J = 3,5 Hz). 5. Referenciapélda 4 Hidroxi-imino-pi peridin-hidroklorid 3.0 g 4-piperidon-hidroklorid-monohidrát és 1,63 g hidroxilamin-hidroklorid elegyéhez hozzáadunk 5,4 ml 28 tömeg%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 80-90°C-on 90 percen át keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk, majd a kristályos maradékot metanolból átkristályosítjuk. így 1,8 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, melynek olvadáspontja 220°C-nál magasabb. NMR-spektrum (60 MHz, D20), delta ppm: 2,42-2,98 (4H, multiplett) és 3,17-3,54 (4H, multiplett). 6. Referenciapélda 4-Metoxi-imino-piperidin 3,34 g 4-piperidon-hidroklorid-monohidrát és 2,0 g O-metil-hidroxilamin-monohidrát elegyéhez hozzáadunk 53 ml vízmentes piridint, majd az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk, majd a kristályos maradékot etil-acetáttal mossuk és szűréssel elkülönítjük. Ezt követően a kristályokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, míg bázikusak lesznek, majd kloroformmal extrahálást végzünk. A kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. így 2,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (60 MHz, CDC13) delta ppm: 1,72 (1H, szingulett), 2,11-2,63 (4H, multiplett), 2,75-3,06 (4H, multiplett) és 3,77 (3H, szingulett). 7. Referenciapélda 3-Metoxi-imino-pirrolidin-hidroklorid (I ) 1 - (Terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidon 2.0 ml oxalil-klorid 50 ml metilén-klo-29 riddal készült, —50°C és —60°C közötti hőmérsékleten tartott oldatához hozzáadjuk 3,4 ml dimetil-szulfoxid 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát, majd közvetlen ezután 2 perc leforgása alatt 3,74 g (3R)-1-(terc-butoxi-karbonil)-3-hidroxi-pirrolidin 20 ml metilén-kloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten még 15 percen át keverjük, majd 14 ml trietil-amint adunk hozzá. A hőmérsékletet változatlanul tartva a keverést 5 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, ugyancsak keverés közben. Ezután a reakcióelegyhez 100 ml vizet keverünk, majd metilén-kloriddal extrahálást végzünk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként benzol és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 3,61 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olajként. NMR-spektrum (60 MHz, CDC13) delta ppm: 1,48 (9H, szingulett), 2,55 (2H, triplett, J = 7,0 Hz), 3,72 (1H, szingulett) és 3,74 (2H, triplett, J=7,0 Hz). (2) 1 - (Terc-butoxi-karbonil) -3-metoxi-imino-pirrolidin 2,0 g (1) lépés szerinti vegyület és 992 mg O-metil-hidroxilamin-hidroklorid elegyéhez 27 ml vízmentes piridint adunk, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékhoz addig adunk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, míg bázikussá válik. Az így kapott elegyet ezután kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen krornatografáljuk, benzol és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. így 2,3 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk a szín- és anti-izomer elegye formájában. IR-spektrum nu»« cm ': 1700. NMR-spektrum (60 MHz, CDC13) delta ppm: 1,47 (9H, szingulett), 2,64 (2H, triplett, J=7,0 Hz), 3,53 (2H, triplett, J=7,0 Hz), 3,82 (3H, szingulett), és 4,00 (2H, szingulett). (3) 3-Metoxi-imino-pirrolidin-hidroklorid 2,3 jéggel hütött (2) lépés szerinti vegyülethez hozzáadunk 7 mi 3 mólos etilacetátos hidrogén-klorid-oldatot, majd az így kapott elegyet 40°C-on 1 órán át keverjük. A reakció befejeződés után az oldószert lehajtjuk, majd a maradékhoz dietil-étert adunk. A képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd dietil-éterrel mossuk. így 1,5 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm: 2,84 (2H, triple«, J=7,0 Hz), 2,59 (2H. tri-30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
