194882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194882 2. Referenciapélda (1RS.5S.6S) -2- (Fenil-tio) -6- ((lR)-l-hidroxi-etil) -1 - metil-1 - karba-pen-2-em-3-karbonsav-4-nitro-benzil-észter (1) (3S,4S)-3-((lR)-l-Hidroxi-etil)-4 - -((1RS)-1- (fenil-tio-karbonil)-etil) -2-azetidinon 1,37 g (3S,4S)-3-((lR)-l-(terc-butiI-dimetil-szilil-oxi) -etil) -4-((lRS)-l- (fenil-tio - -karbonil)-etil)-2-azetidinon 33 ml acetonítrillel készült jeges-vizes hűtéssel lehűtött oldatához hozzáadunk 1,3 ml bór-trifluorid-éterátot, majd az így kapott elegyet 0°C és 5°C közötti hőmérsékleten 15 percen át keverjük. Ezt követően hozzáadunk 2,94 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd ezután telített vizes nátrium-klorid-oldatot, és az ekkor kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 0,95 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő reagáltatásnál. (2) (3S.4S) -3- ((1R)-1-(T rimetil - szil il - -oxi) -etil) -4- ( (1RS)-1- (f enil-tio-karbon il )-etil)-2-azetidinon 0,95 g (1) lépés szerinti vegyület 30 ml metilén-kloriddal készült, jeges-vizes hűtéssel 0°C és 5°C között tartott oldatához hozzáadunk 1,33 ml trimetil-szilil-kloridot és 1,46 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten közel 30 percen át keverjük. Ezután 10 g szilikagélt adagolunk, majd a reakcióelegy keverését közel 5 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, és a ciklohexán és etil - -acetát 4:1 térfogatarányú elegyével eluálódott frakció feldolgozásakor 0,914 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olajként. NMR-spektrum (60 MHz, CDC13) delta ppm: 0,11 (9H, szingulett), 1,14-1,39 (6H, multiple«), 2,64-4,32 (4H, multiple«), 5,97 (1H, széles szingulett) és 7,34 (5H, szingulett). (3) ( 1RS, 5S,6S) -2-(Fenil-tio) -6-((ÍR)-1- -hidroxi-etil) -1 -metil-1-ka rba-pen-2-em-3- -karbonsav-4-nitro-benzil-észter 0,9 g (2) lépés szerinti vegyület 10 ml metilén-kloriddal készült, —30°C-ra lehűtött oldatához hozzáadjuk 0,71 ml trietil-amin és 1,1 g 4-nitro-benzil-oxi-oxalil-klorid 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát, majd az így kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 35 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet az 1. referenciapélda (3) lépésében ismertetett módon feldolgozzuk és tisztítjuk. így olajként (3S,4S)-3-((lR)-l-(trimetil-szilil-oxi) -etil) -4- ( ( 1 RS) -1- (fenil-tio - -karbonil) -etil) -1 - (4-nitro-benzil-oxi-oxalil) - -2-azetidinont kapunk. Ezt az olajat feloldjuk 100 ml toluolban, majd a kapott oldathoz 2,6 ml trietil-foszfitot keverünk. Az így kapott elegyet nitrogénatmoszférában 140°C-on tartjuk 12 órán 27 át, majd csökkentett nyomáson az oldószert és a trietil-foszfit fölöslegét ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk tetrahidrofurán és víz 4:1 térfogatarányű elegyéből 14 mi ben, majd a kapott oldathoz 70 mg p-toluolszulfonsav-piridiniumsót adunk és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk. Ezután telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, majd etil-acetáttal exfraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot az 1. referenciapélda (4) lépésében ismertetett módon szilikagélen kromatografáljuk, 382 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapva, amelynek azonos az NMR-spektruma és vékonyrétegkromatográfiás jellemzői az 1. referenciapélda (4) lépése szerinti termékével. 3. Referenciapélda (1RS,5S,6S) -2-(Fenil-szulfinil) -6- ( ( 1R) - -1 -hi droxi-etil ) -1 - metil- l-karba-pen-2-em-3-karbonsav-4-nitro-benzil-észter 360 mg ( 1RS,5S,6S)-2-(fenil-tio) -6-((lR) -1 -hidroxi-etil) -1 -metil -1 -karba-pen-2-em-3- -karbonsav-4-nitro-benzil-észter 19 ml metilén-kloriddal készült, jeges-vizes hűtéssel 0°C és 5°C között tartott oldatához hozzáadunk 19 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és 350 mg 3-klór-perbenzoesav 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 35 percen át keverjük, majd metilén-kloriddal hígítjuk és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként benzol és etil-acetát 1:8 térfogatarányú elegyét használva, így 200 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (60 MHz, CDC13) delta ppm: 0,80 (3H, dublett, J=7,0 Hz), 1,32 (3H, dublett, J=6,5 Hz), 2,92-4,60 (4H, multiple«), 5,18-5,70 (2H, multiple«), 7,24-7,80 (5H, multiple«), 7,63 és .8,21 (4H, A2B2, J=9,0 Hz). 4. Referenciapélda (3R) -3- (Karbamoil-oxi) -pirrolidin-hidroklorid (1) (3R)-1-(Terc-butoxi-karbonil) - 3-- (karbamoil-oxi)-pirrolidin 3,75 g (3R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3- -hidroxi-pírrólidin 40 ml metilén-kloriddal készült és jéggel hűtött oldatához hozzáadjuk 4,52 g triklór-acetil-izocianát 8 ml metilén-kloriddal készült oldatát, majd az így kapott elegyet jeges hűtés közben 30 percen át keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert a reakcióelegyből lehajtjuk, majd a maradékot 100 ml metanolban feloldjuk. A kapott oldatot 35 g szilikagéllel 30°C-on 5 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrlet 28 15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
