194882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194882 NMR-spektrum (60 MHz, CDC13) delta ppm: 0,86 (9H, szingulett), 1,21 (3H, dublett, J=6,5 Hz), 2,04 (3H, szingulett), 3,08 (1H, dublettek dublettje, J=3,0 és 2,0 Hz), 3,94- 4,35 (1H, multiplett) és 6,04 (1H, dublett, J=2,0 Hz). (2) (3S.4S) -3- ( ( 1 R) -1 - (terc-Butil-dimetil-szilil-oxi) -etil)-4- ( ( ÍR) -1 - (fenil-tio-kap bonil)-etil)-2-azetidinon és (3S,4S)-3-- ( ( 1R) -1- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi) - -etil) -4- ((1RS)-1- ( fenil-tio-karbonil ) -et il ) -2-azetidinon Nitrogénatmoszférában a fenti (1) lépés szerinti vegyülétből 140,0 g és 93,0 g S-fenil-trimetil-szilil-tiopropionátot 920 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 4,46 ml trifluor-metán-szulfonsav-trimetil-szilil-észtert, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, és ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezt követően az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot feloldjuk 920 ml etanolban. A kapott oldathoz 13,1 g kálium-fluoridot adunk, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet betöményítjük, majd a koncentrátumot etil-acetáttal hígítjuk és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert ezután eltávolítjuk, majd a koncentrátumot 1,3 kg szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. A ciklohexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével eluált frakciót betöményítjük, majd az így kapott koncentrátumot ciklohexán és etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyéből frakcionált kristályosításnak vetjük alá. így 41,0 g mennyiségben a lépés először említett címadó vegyületét és 82,0 g mennyiségben a lépés másodszor említett címadó vegyületét (R/S arány közel 1:1) kapjuk. Első címadó vegyület: NMR-spektrum (60 MHz, CDC13) delta ppm: 0,87 (9H, szingulett), 1,20 (3H, dublett, J=7,0 Hz), 1,30 (3H, dublett, J=7,0 Hz), 2,64-3,21 (2H, multiplett), 3,89 (1H, dublettek dublettje, J=6,Ö és 2,0 Hz), 4,02-4,36 (1H, multiplett) és 5,90 (1H, széles szingulett). Második címadó vegyület: NMR-spektrum (60 MHz, CDC13) delta ppm: 1,20 (1,5 H, dublett, J=7,0 Hz), 1,23 (1.5H, dublett, J=6,5 Hz), 1,30 (1,5H, dublett, J= =7,0 Hz), 1,33 ( 1,5H, dublett, J=6,5 Hz), 2,48-3,21 (2H, multiplett, 3,58-4,38 (2H, multiplett) és 5,91 (1H, széles szingulett). (3) ( 1RS,5S,6S) -2- (Fenil-tio)-6- ((1R)-1-- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil) -1-metil-1 -karba-pen-2-em-3-karbonsav-4-nitro-benzil-észter A fenti (2) lépésből a második címadó vegyület 1 g-jának 10 ml metilén-kloriddal készült oldatához —30°C körüli hőmérsékletre hűtése után hozzáadjuk 0,71 ml trietil-amin és 1,1 g 4-nitro-benzil-oxi-oxalil-klorid 25 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát, majd az így kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 35 percen át keverjük. 389 pl izopropanol adagolását követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 10 ml vízmentes benzollal összekeverjük és a kívánt csapadékot Celite márkanevű szűrőanyagón kiszűrjük. A szűrletet szilikagélt tartalmazó rövid oszlopon kromatografáljuk, benzol és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így olaj formájában (3S,4S)-3-((lR)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil) -4- ((IRS)-l- (fenil-tio-karbonil)-etil)-l - (4-nitro-benzil-oxalil) -2- -azetidinont kapunk. Ezt az olajat azután feloldjuk 100 ml toluolban, majd a kapott oldathoz 2,6 ml trietil-foszfitot keverünk. Az így kapott reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 140°C-on 12 órán át melegítjük, majd az oldószert és a trietil-foszfit fölöslegét ledesztilláljuk. Ezt követően a terméket elkülönítjük, majd a 18. példában ismertetett Lobar-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így 699 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk ciklohexán, benzol és etil-acetát 4:1:1 térfogatarányú elegyével kapott frakcióból. IR-spektrum nü°^gaban cm"1: 1780, 1705, 1605, 1520. UV-spektrum lambda^* nm: 263, 323 NMR-spektrum (60 MHz, CDC13) delta ppm: 0,85 (9H, szingulett), 0,92 (3H, dublett, J=7,0 Hz), 1,21 (3H, dublett, J=6,5 Hz), 2,95-4,40 (4H, multiplett), 5,20 és 5,48 (2H, AB-kvartet, J= 14,0 Hz), 7,15-7,60 (5H, multiplett), 7,63 és 8,20 (4H, A2B2, J=9,0 Hz). (4) (1 RS,5S,6S)-2-(Fenil-tio) -6- ((ÍR)-1- -hidroxi-etil) - l-metil-l-karba-pen-2-em-3- -karbonsav-4-nitro-benzil-észter 298 mg (3) lépés szerinti vegyület 6,4 ml tetrahidrofuránnal készült, jeges-vizes hűtéssel 0°C és 5°C közötti hőmérsékleten tartott oldatához hozzáadunk 300 pl ecetsavat és 2,1 ml 1 mólos tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át és ezután 30°C hőmérsékletű olajfürdőn 4 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd egymás után telített vizes nátrium-klorid-oldattal, 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Az oldószer ledesztillálása után a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként benzol és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 57 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk halványsárga kristályok formájában. NMR-spektrum (60 MHz, CDC13) delta ppm: 0,94 és 0,96 (3H, dublett, J=7,0 Hz), 1,30 (3H, dublett, J=6,5 Hz), 2,91;4,48 (4H, multiplett), 5,06-5,70 (2H, multiplett), 7,12-7,64 (5H, multiplett), 7,65 és 7,22 (4H, A2B2, J=9,0 Hz). 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
