194882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194882 24 ( 1 ) 2- (3,5-Dioxo-piperazin- Ml) -2-imino--etil-klorid-hidroklorid NMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm: 3,75 (4H, széles szingulett) és 4,45 (2H, szingulett). (2) 2-(3,5-Dioxo-piperazin-l-il)-2-imino-etil-merkaptán-hidroklorid NMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm: 3,72-3,80 (4H, széles szingulett). (3) (5R,6S)-2-(3,5-Dioxo-piperazin-l- -il)-2-imino-etil-tio) -6- ( ( 1 R)-l - hidroxi - -etil) -1 -karba-pen-2-em-3-karbonsav UV-spektrum lambda^ nm: 293 17. példa (5R,6S) -2- (2- (4-Metil-3-oxo-piperazin -1- -il) -2-imino-etil-tio) -6- ( ( 1 R)-l - hidroxi - -etil)-l-karba-pen-2-em-3-karbonsav (3. vegyület) A következőkben ismertetett köztitermékeket, illetve a végterméket lényegében az 1. példában ismertetett módon állítjuk elő. ( 1 ) 2- (4-Metil-3-oxo-piperazin-1 -il)-2-imino-etil-klorid-hidroklorid NMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm: 2,95 (3H, szingulett), 3,32-4,14 (4H, multiplett), 4,21 (2H, szingulett) és 4,52 (2H, szingulett). (2) 2-(4-Metil-3-oxo-piperazin-l-il)-2-imino-etil-merkaptán-hidroklorid NMR-spektrum (60 MHz, D20) delta ppm: 2,98 (3H, szingulett) és 3,38-4,28 (8H, multiplett) (3) (5R,6S)-2-(2- (4-Metil-3-oxo-piperazin -1 -il)-2-imino-etil-tio)-6-( ( 1 R)-l-hidroxi-etil) -l-karba-pen-2-em-3-karbonsav UV-spektrum lambda^® nm: 294 NMR-spektrum (270 MHz, D20) delta ppm: 1,08 (3H, dublett, J=6,6 Hz), 2,85 (3H, szingulett), 2,76-3,08 (2H, multiplett), 3,26 (1H, dublettek dublettje, J=6,0 és 2,8 Hz), 3,46 (2H, triplett, J=5,l Hz) és 3,50-4,20 (8H, multiplett). 18. példa (1R,5S,6S) -2-(2-(4-Metil-3-oxo-piperazin-1-il )-2-imino-etil-tio)-6-( (lR)-l-hidroxi-etil) -l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karbonsav (4. vegyület) Az 1. példa (3) lépésében ismertetett módon járunk el, azonban 100 mg (1R,5R,6S)-6- ( (ÍR) -1-hidroxi-e.til) -l-metil-2-oxo-l-karba-penám-3-karbonsav-4-nitro-benzil-észterből és 90 mg 2-(4-metil-3-oxo-piperazin-l-il)-2-imino-etil-rçierkaptàn-hidrokloridbôl indulunk ki. Hidrogénezés és Celite márkanevű szűrőanyagon végzett szűrés után a szűrletet 20-20 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk, majd a vizes fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot Lobar-oszlopon (a Merck cég „LiChLoprep RP-8“, size B márkanevű gyantája, 2 oszlop) kromatográfiásan tisztítjuk, két térfogat%-os vizes metanolt használva. így 10 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. UV-spektrum lambda^ nm: 292. 23 |9. példa (1 R.5S.6S) -2- (2- (3,5-Dioxo-piperazin -1 - -il)-2-imino-etil-tio) -6- ( ( 1R) -1 -hidroxi - -etil)-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karbonsav (10. vegyület) Az 1. példa (3) lépésében ismertetett módon állítható elő a cím szerinti vegyület. UV-spektrum lambda^ nm: 293. 20. példa (1R,5S,6S) - 2-(2-(3-Oxo-piperazin-l-il)-2-imino-etil-tio)-6- ( ( IR) -1 -hid roxi-etil ) - -1 -metil-1 -ka rba-pen-2-em-3-kar bonsav (2. vegyület) 130 mg (lRS,5S,6S)-2-fenil-szu!finil - 6 - - ( (ÍR) -1-hidroxi-etil) -l-metil-l-karba-pen-2- -em-3-karbonsav-4-nitro-benzil-észter 1,4 ml acetonitrillel készült és jéggel hűtött oldatához hozzáadjuk 108 mg 2-(3-oxo-piperazin-1 -i!) -2-imino-etil-merkaptán - hidroklorid 0,8 ml dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenzióját, majd az így kapott elegyet 30 percen at keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 50 ml vízmentes dietil-éterbe öntjük, majd az oldószert dekantáljuk. Az olajos maradékot feloldjuk 8 ml tetrahidrofurán, 2,7 ml víz és 9,4 ml 0,1 mólos, 7,0 pH-értékű foszfát-puffer elegyében. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 160 mg szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, majd az oldhatatlan részt Celite márkanevű szűrőanyagon végzett szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 30- 80 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk. A vizes fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot a 18. példában ismertetett Lobar-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat%-os vizes metanolt használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek tulajdonságai megegyeznek a 13. példa szerinclőállított vegyület tulajdonságaival. 1. Referenciapélda ( 1 RS,5S,6S) - 2- (Fenil-tio) -6- ( ( 1 R) - 1 --hidroxi-etil)-l-metil-l-karba-pen-2-em-3--karbonsav-4-nitro-benzil-észter (1 ) (3R,4R) -3-(( 1R)-1-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi) -etil)-4-acetoxi-1 - (trimetil-szi-lil)-2-azetidinon 43,1 g (3R,4R)-3-((lR)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil)-4-acetoxi-2 - azetidinon 450 ml metilén-kloriddal készült, jeges-vizes fürdővel 0°C és 5°C közötti hőmérsékleten tartott oldatához cseppenként először 22,8 ml trimetil-szilil-kloridot, majd ezután 25,1 ml trietil-amint adunk. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a jeges-vizes fürdővel 0°C és 5°C közötti hőmérsékletre visszahűtjük. Ezután vákuumszűrést végzünk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 300 ml vízmentes dietil-éterrel összekeverjük, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletböl az oldószert lehajtjuk, amikor 52,8 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk kristályos formában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
