194882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194882 dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenzióját, majd az egészet jeges hűtés közben 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 200 ml vízmentes dietil-éterbe öntjük, majd a kivált gyantás anyagról az oldószert dekantáljuk. Ezt az anyagot ezután feloldjuk 40 ml tetrahidrofurán és 46 ml 0,1 mólos, 7,0 pH értékű foszfát-puffer elegyében, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 662 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A hidrogénezett elegyet Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük, majd a szűrletet 80 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist ezután csökkentett nyomáson betöményítjük, majd a koncentrátumot 160 ml Dowex 50W márkanevű, Na+ típusú gyantával töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így a vízzel eluált frakcióból 58 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet különíthetjük el. UV-spektrum lambdaSSf* nm (epszilon): 292,3 (6185) NMR-spektrum (270 MHz, D20) delta ppm: 1,01 (3H, dublett, J=7,3 Hz), 1,10 (3H, dublett, J=6,6 Hz), 3,10-3,27 (1H, multiplett), 3,28-4,96 (4H, multiplett), 3,55-3,90 (2H, multiplett) és 3,95-4,26 (5H, multiplett). 14. példa (1R,5S,6S) -2-{2-( (3R)-3-Karbamoiloxi-pirrolidin-1 -il ) - 2-im i no-et i l-tioJ-6 - ((1R)-1- -hidroxi-eti 1 ) -1 -metil-l-karba-pen-2-em-3- -karbonsav (16. vegyület) 500 mg ( 1 R.5R.6S) -6- ( ( 1R) -1-hidroxi-etil)-1 - met il-2-oxo-1 -karba-penam-3-karbonsav-4-nitro-benzil-észter 6 ml vízmentes acetonitrillel készült és jéggel hűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 0,28 ml diizopropil-etil-amint és 0,29 ml difenil-foszfori 1 -klóridőt, majd az így kapott elegyet jeges hűtés közben 1 órán át keverjük. Ezt követően az elegyhez hozzáadunk 0,20 ml diizopropil-etil-amint és 458 mg 2-( (3R)-3-karbamoiloxi-pirrolidin-l-il) -2-imino-etil-merkaptán-hidroklorid 3,6 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát. Ezt követően az egészet jeges hűtés közben 30 percen át keverjük, majd 200 ml vízmentes dietil-éterbe öntjük. A kivált gyantás anyagról az oldószert dekantáljuk, majd az anyagot 40 ml tetrahidrofurán és 46 ml 0,1 mólos, 7,0 pH értékű foszfát-puffer elegyében feloldjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 0,6 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük, majd Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük. A szűrletet 80 ml dietiléterrel extraháljuk, majd a vizes fázist csökkentett, nyomáson betöményítjük és a kapott koncentrátumot 160 ml Dowex 50W márkanevű, Na+ típusú kationcserélő gyantával töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így a vízzel eluált frakcióból 132 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet különíthetjük el. 21 12 UV-spektrum lambda^ nm (epszilon): 292,7 (7020) NMR-spektrum (270 MHz, D20) delta ppm: 1.00 (3H, dublett, J=3 Hz), 1,10 (3H, dublett, J=6,2 Hz), 2,03-2,24 (2H, multiplett), 3,15-3,23 (1H, multiplett), 3,27-3,37 (1H, multiplett), 3,38-3,54 (2H, multiplett), 3,54-3,95 (4H, multiplett), 3,97-4,15 (2H, multiplett) és 5,10-5,20 (JH, multiplett). 15. példa (1R,5S,6S) -2- (2- (4-Hidroxi-imino-piperidín-1 -il)-2-imino-etil-tio) -6- ( ( 1R)-1-hidroxi-etil) -1 -metil-1 -karba-pen-2-em-3-karbonsav (28. vegyület) 500 mg ( 1 R,5R,6S) -6- ((ÍR) - 1-hidroxi-etil) -1 -metil-2-oxo-1 -karba-penâm-3-karbonsav-4-nitro-benzil-észter 6 ml vízmentes acetonitrillel készült és jéggel hűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 0,28 ml diizopropil-etil-amint és 0,29 ml difenil-foszforil-kloridot, majd az így kapott elegyet jeges hűtés közben 1 órán át keverjük. Ezt követően hozzáadunk 0,2 ml diizopropil-etil-amint és 426 mg 2- (4-hidroxi-imino-piperidin-1 -il) - -2-imino-etil-merkaptán-hidroklorid 3,6 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát, majd az egész elegyet jeges hűtés közben további 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 200 ml vízmentes dietil-éterbe öntjük, majd a kivált gyantás anyagról az oldószert dekantáljuk. Ezt az anyagot feloldjuk 40 ml tetrahidrofurán és 46 ml 0,1 mólos 7,0 pH-értékű foszfát-puffer elegyében, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 0,6 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük, majd a szűrletet 80 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist csökkentett nyomáson betöményítjük, majd a koncentrátumot 160 ml Dowex 50 W márkanevű, Na+ típusú kationcserélő gyantával töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így 68 mg mennyiségben a vízzel eluált frakcióból a cím szerinti vegyületet kapjuk. UV-spektrum lambda^ (epszilon): 292,9 (5370) NMR-spektrum (270 MHz, D20, delta ppm): 1.01 (3H, dublett, J=7,0 Hz), 1,10 (3H, dublett, J=6,6 Hz), 2,46-2,61 (2H, multiplett), 2,61-2,77 (2H, multiplett), 3,08-3,25 (1H, multiplett), 3,34 (1H, dublettek dublettje, J= =2,9 és 6,2 Hz), 3,37-3,38 (6H, multiplett), és 4,01-4,15 (2H, multiplett). 22 16. példa (5R,6S) -2- (2- (3,5-Dioxo-piperazin-1 -il ) -2- -imino-etil-tio)-6- ( ( 1R) -1 -hidroxi-etil) -1 - -karba-pen-2-em-3-karbonsav (9. vegyület) A következőkben ismertetett köztitermékeket, illetve a végterméket lényegében a 3. példában ismertetett módon állítjuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
