194881. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-vinil- és 3-etinil-béta-karbolin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
hidroxi-etoxilezett ricinusolaj, zselatin, laktóz, amilóz, magnézium-sztearát, talkum, kovasav, zsírsav-mono- és digliceridek, pentaeritrit-zsírsav-észterek, hidroxi-metil-céltúloz és a polivinil-pirrolidon. A gyógyszerkészítményeket sterilizálhatjuk, és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, mint például csúsztatószereket, konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, puffer-anyagokat és színező-anyagokat is. Parenterális adagolásra különösen az injekciós oldatok vagy szuszpenziók alkalmasak, és különösen a hatóanyagok vizes oldatai és políhidroxi-etoxiiezett ricinusolajjal készült elegyeik. Orális adagolás céljaira különösen a tabletták, drazsék és kapszulák alkalmasak, ezek tartalmazhatnak vivőanyagként talkumot és/vagy valamely szénhidrogént, továbbá kötőanyagokat, például laktózt, kukoricavagy burgonya-keményítőt. Használhatunk cseppfolyós halmazállapotú készítményeket is, például szirupokat, amelyek adott esetben édesítőszert is tartalmaznak. Egy dózisegység hatóanyagként 0,05 mg és 100 mg közötti, jelen találmány szerinti vegyületet tartalmaz, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében. A találmány szerinti vegyületeket 0,1 mg és 300 mg közötti, és előnyösen 1 mg és 30 mg közötti napi dózisban alkalmazzuk. Az (I) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet, ahol R3 és Ra jelentése a fenti, és R1 jelentése tozilcsoport, Wittig-reagensse! reagáltatunk, a kapott (la) általános ^épletü vegyületből, ahol R3, R4 és R jelentése a fenti, és R1 jelentése tozilcsoport — kívánt esetben a tozilcsoportot lehasítjuk, vagy — abban az esetben, ha R4 jelentése halogénatom — a kapott vegyületet bázisokkal reagáltatjuk, és az így kapott 3-(halogén-etínii) -ß-ka rbolin-származékot dehalogénezzük. A Wittig-reakció lefolytatása előtt a molekulában jelenlevő, proton leadására képes csoportokat a szokásos, önmagában ismert módszerekkel célszerűen védőcsoportokkal megvédjük. Védőcsoportként használhatjuk valamennyi, szokásosan alkalmazott védőcsoportot, például egy alkilcsoportot, acilcsoportot, aralkilcsoportot, aril-szulfonil-csoportot vagy szililcsoportot, ezek közül előnyösek az aril-szulfonil-csoportok és a trialkil-szilil-csoportok, és különösen a tozilcsoport (p-toluol-szulfonil-csoport) és a tercier-bu ti l-dimetil-szil il-csoport. A 3-as helyzetbe a vinilcsoportot a szokásos Wittig-reagensekkel építjük be, ilyen reagensek például a trifeni 1 -foszfin és va-3 lamely szén-tetrahalogenid, továbbá az alkil-trifenil-foszfónium-halogenidek, ahol a halogénatom előnyösen klór- vagy brómatom lehet. Ha az R4 helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket kívánunk előállítani, akkor a (II) általános képletü aldehideket trifenil-foszfinnal és valamely szén-tetrahalogeniddel reagáltatjuk. A reakciót semleges, poláros oldószerekben, —50°C és a reakcióelegy forrpontja közötti, és előnyösen —20°C és -R50°C közötti hőmérsékleten végezzük. Alkalmas oldószerek például a klórozott szénhidrogének, mint például a diklór-metán és a diklór-etán, továbbá az éterszerű oldószerek, mint például a dietil-éter, tetrahidrofurán és a dioxán, valamint a dimetil-formamid és a dimetil-szulfoxid. A reakció 15—20 óra alatt játszódik le, és ultrahang alkalmazásával vagy cink hozzáadása útján a reakciót lényegesen meggyorsíthatjuk, így körülbelül 6—8 óra alatt végbemegy. Ha az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (la) általános képletü vegyületeket kívánunk előállítani, akkor a (II) általános képletü aldehideket bázisok jelenlétében metil-triíenil-foszfónium-halogeniclekkel, és előnyösen bromidokkal vagy kloridokkal reagáltatjuk. Az ilidek előállításához használhatunk bármely erős bázist, előnyösen valamely szerves alkálifém-származékot alkalmazunk, például egy alkálifém-atkoholátot, mint például kálium-tercier-butiláíot, továbbá szerves lítium-vegyü leteket, mint például tercier-butil-lítiumot vagy iítium-diizopropil-amidot, valamint nátrium-amidot vagy bizonyos körülmények között dimetil-szulfoxidban nátrium-hidridet, de alkalmazhatunk kálium-karbonátot vagy nátrium-hidroxidot is. Oldószerként használhatjuk a fentiekben említett semleges, poláros oldószereket, továbbá bizonyos esetekben szénhidrogéneket, mint például hexánt vagy pentánt. A reakciót —50°C és a reakcióelegy forrpontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le, és általában 1—4 óra alatt lejátszódik. Célszerűen semleges gázatmoszférában, például nitrogén- vagy argonatmoszférában dolgozunk. A Wittig-reakciót elvégezhetjük homogén vagy heterogén fázisban. Abban az esetben, ha kétfázisú reakciót végzünk, akkor célszerűen fázis transzfer katalizátort is használunk, például valamely korona-étert, mint például 18-korona-6-ot, diciklohexil-18-korona-6-ot, dibenzo-18-korona-6-ot vagy Aliquat 336-ot (trikapril-metil-ammónium-kloridot). Az R1 helyén adott esetben jelenlevő védőcsoportot a szokásos, önmagában ismert módszerekkel hasíthatjuk le, például oly mollon, hogy a védőcsoportot tartalmazó ve-4 3 194881 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
