194881. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-vinil- és 3-etinil-béta-karbolin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194881 gyületet egy semleges oldószerben, például egy alkoholban vagy szénhidrogénben vagy más hasonlókban, szobahőmérsékleten valamely bázissal, mint például nátrium-alkoholáttal vagy kálium-alkoholáttal, vagy pedig valamely savval, például egy híg ásványi savval vagy trífluor-eeetsavval kezeljük. Az (la) általános képletű geminális dihalogen-vegyü letekből magas hőmérsékleten (előnyösen 20°C és 100°C közötti hőmérsékleten) bázisokkal való kezelés útján halogén-hidrogénsavat hasíthatunk ki. Ez a reakció általában 2—6 óra alatt játszódik le. A halogén-hidrogénsav kihasításához használhatunk szervetlen vagy szerves bázisokat, például kálium-hidroxidot, nátrium-hídroxidot (szilárd formában), valamely alkálifém - a 1 koholá tot, mint például nátrium- vagy kálium-etilátot, -metilátot vagy tercier-butilátot, ezenkívül alkilezett aminokat, mini például Hünig-bázist (etil-diizopropil-amint), valamint gyűrűs aminokat, mint például 1,5- -diazabiciklo [5.4.0] undec-5-ént és 1,4-diazabiciklo [2.2.2] oktánt, továbbá más, hasonlókat. A halogén-hidrogénsav kihasítását elvégezhetjük bármely semleges, aprotikus és protikus oldószerben, ilyenek például az éterszerű oldószerek, mint például a dieiil-éter és a tetráhidrofurán, a szénhidrogének, mint például a hexán és a pentán, továbbá az alkoholok, mint például a metanol és az etanol. Abban az esetben, ha a 9 es helyzetben védőcsoport van jelen, akkor e csoport az adott reakció körülményei között ugyancsak lehasad. A reakciót ebben az esetben is elvégezhetjük kétfázisú reakcióként, ebben az esetben fázis transzfer katalizátort használunk, amint ezt a fentiekben ismertettük. Az (1) általános képletű 3-(halogén-eíinil)-ß-karbolin-szarmazekokat szerves lítium-vegyületekkel reagáltatva, majd a kapott terméket vízzel elbontva 3-etiní 1 -ß-karbolin -származékokká alakíthatjuk. E reakcióhoz használhatunk bármely ismert szerves lítium-vegyületet, előnyösek a fenil-lítium és a lítium alkil-származékai, mint például a tercier-butil-lítium. A halogén-lítium kicserélődési reakciót alacsony hőmérsékleten (előnyösen 0°C és —90°C közötti hőmérsékleten) végezzük, és e reakció 0,5—2 óra alatt lejátszódik. A reakció befejeződése után az elegyet további l—2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az átalakítást célszerűen semleges gáz, például nitrogén vagy argon atmoszférában hajtjuk végre. A dehalogénezéshez aprotikus oldószereket használunk, például éterszerű oldószereket vagy szénhidrogéneket, ilyen oldószerek például a tetrahidro-furán, 5 dioxán, dietil-éter, toluol, hexán és más, hasonlók. A kiindulási anyagok ismertek, vagy önmagában ismert módszerekkel előállíthatok. A KIINDULÁSI ANYAGOK ELŐÁLLÍTÁSA 5-Benziloxi-4-metoxi-metil-9-tozil-ß-karbolin-3-karbaldehid 3,9 g 5-benziloxi-4-metoxi-metil-ß-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert, 1,84 ml trietil-amint és 0,54 g dimetil-amino-piridint feloldunk 70 ml diklór-metánban. Az oldatot 0°C hőmérsékletre hütjük, majd részletekben hozzáadunk 2,54 g tozil-kloridot. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. Ezután nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor kimossuk, a szerves részről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot eti 1 - -acetátból átkristályositjuk. Ily módon 4 g 5-benziloxi-4-metoxi-metil-9-tozil-ß-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 149— 150°C. 4 g, az előző bekezdésben leírt módon kapott terméket argon atmoszférában feloldunk 40 ml tetrahidro-furánban, és szobahőmérsékleten hozzáadunk 17 ml 1,7 -mólos tetrahidro-furános kalcium-diizopropoxí-alumínium-hidrid-oldatot. Az elegyet 1 órán át forraljuk, majd hozzáadunk további 17 ml kalcium-diizopropoxi-alumínium-hidrid-oldatot, és a reakcióelegyet további 2 órán át forraljuk. Lehűlés után hozzáadunk 2 normál nátrium-hídroxidot, majd etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részről az oldószert ledesztilláljuk, ily módon 3,1 g 5-benziloxi-4-metoxi-metil-9-tozil-3-hidroxi-mef il-ß-karbolint kapunk. Ezt a terméket 57 ml íoluolban szuszpendáljuk, hozzáadunk 1 ml azodikarbonsav-észtert, és az elegyet 12 órán át forraljuk. Utána az oldószert ÍedesztíHáljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként ciklohexán és etil-aceíát 1:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 1,8 g 5-benziloxi-4-metoxí -metiI-9-tozil-ß-karbolin-3-karbaldehidet kapunk, op.: 125—127°C. Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 5-izopropoxi-4-meti 1-9-tozil-ß-ka rbolin-3-karbaldehid, op.: 172—175°C, 5-fenoxi-4-metoxi-met il-9-tozil-ß-ka rbolin-3- -karbaldehid, op.: 150—153°C, 5- ben ziloxi-9-tozil-ß-ka rbolin-3-kar baldehid, op.: 185—187°C, 6- benziloxi-4-metoxi-metil-9-tozil-ß-ka rbolin-3-karbaldehid, op.: 188—190°C, 6- (4-klór-fenoxi) -4-metoxi-metil-9-tozil-ß-karbolin-3-karbaldehid, op.: 215—217°C, 5- (4-fluor-benziIoxi) -4-metoxi-metil-9-tozil-ß-karbolin-3-karbaldehid, op.: 170—172°C, A találmány szerinti eljárást a továbbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — példákkal szemléltetjük. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
