194879. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,6-anftridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194879 A II. táblázatban a tengerimalac izolált papillaizmai összehúzódási amplitúdóját matatjuk be (gerjesztési frekvencia 250/perc, a gerjesztés időtartama 10 msec, a gerjesztési amplitúdó 10—20 V térgerjesztésnek felel meg). IC—gátló koncentráció (inhibitory concentration). IC 100 a maximális hatásnak felel meg. Delta t = az összehúzódóképesség maximális csökkenése. összehasonlítás céljából feltüntetjük a Diltiazem és a Nifedipin gátló koncentrációit. II. táblázat 15 Példa Az állatok száma IC 10 0 Delta n 1. 7 3 X KT1*-40 1. a 4 3 X 10“1*-48 1 .g 1 X 10~4-38 1.1 1,2 X 10~4-38 1 .p 1 X IO"5-23 1 .q 1 X 10'5-7 l.h 4 3 X 1CT4-54 Diltiazem 6 10'5-60 Nifedipin+ 10'6-80' + Hof és Scholtysik, J.Cardiovasc. Pharmacol. 5, p. 176-183, 1983.: Kísérletek a házinyűi papilláris izmával A II. táblázat az összehúzódóképességre az ehhez szükséges koncentrációkban kifejtett maximális hatásokat mutatja be (ICl00 = = inhibitory concentration). Látható, hogy az összehasonlításhoz felhasznált vegyületek már jóval alacsonyabb koncentrációkban (IC100) az összehúzódóképesség nagyobb mértékű csökkenését idézik elő. Az IC100 koncentráció-érték a találmány szerinti vegyületek terápiás tartományához képest jóval magasabban helyezkedik el, így ott nem lép fel negatív inotróp hatás. Ebből az következik, hogy a találmány szerinti vegyületek terápiás biztonságossága a technika állásához képest jelentősen emelhető volt. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az ,(I) általános képletű 1,6- -naftiridin-származékok és e vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós vagy kvaterner sóinak előállítására, a képletben R' jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal vagy egy 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, nitro-, ciano-, trifluormetil-, difluormetil-tio- vagy difluormetoxi-csoporttal vagy egy vagy két rövidszénláncú alkilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; tienil-, piridil-, 2,1,3-benzoxadiazolil-csoport; R2 jelentése 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 sz-énatomos alkil- vagy legfeljebb 4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport; R4 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport; és R5 jelentése karboxilcsoport, az alkoxi-részben 1—5 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, mely adott esetben amino-, N-benzil-N- (rövidszénláncú) -alkilamino-, N,N-di-(rövidszénláncú)-alkilamino-, N,N-dibenzilamino-, N-fenil-N- (rövidszénláncú) -alkilamino-, piperidinil-, fenil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkiltio-, fenoxi-, ciklopropil-, N-benzil-piperidinilvagy N-benzil-pirrolidinil-csoporttal lehet szubsztituálva; azzal jellemezve, hogy egy (VII) általános képletű naftiridinon-származékot, adott esetben fémsója formájában, — a képletben R1, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, és R5 jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy karboxilcsoporttóf eltér — trialkil-oxónium sók vagy alkilhalogenidek és hidrogénhalogenid akceptorok, előnyösen alkáli- vagy alkáliföldfém hidridek, karbonátok, oxidok vagy alkoxidok segítségével aprotikus oldószerben O-alkilezünk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületből a 3-helyzetben lévő benziloxi-csoportot hidrogenolitikus úton lehasítjuk, olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amely karboxilcsoportot tartalmaz, és/vagy a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985.08.23.) 2. Eljárás (I) általános képletű 1,6-naftiridin-származékok és e vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós vagy kvaterner sói előállítására, amelyekben R‘ jelentése helyettesítetlen vagy egy vagy két halogénatommal vagy nitro-, metil-, metoxi-, difluor-metoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, R3 hidrogénatomot képvisel, R4 hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, és R5 jelentése karboxilcsoport vagy az alkoxi-részben 1—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (VII) általános képletű naftiridinon-származékot — a képletben R’, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, és R5 jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy karboxilcsoporttól eltér, trialkil-oxónium sók vagy alkilhalogenidek és hidrogénhalogenid akceptorok, előnyösen alkáli- vagy alkáliföldfém hidridek, karbonátok, oxidok vagy alkoxidok se16 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
