194878. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrogéntartalmú gyűrűvel kondenzált imidazo származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás nitrogéntartalmú gyűrűvel kondenzált új imidazol-származékok előállítására. A 0.072.926. számú és a 0.079.083 számú európai szabadalmi leírásban ismertetnek olyan imidazo [4,5-c] piridin-származékokat, amelyek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Megállapítottuk, hogy az 1 általános képletű új imidazo [4,5-b] piridin-, imidazo [4,5-c] - piridin-, imidazo [4,5-d] pirídazin-, imidazo [4, 5-b]pirazin- és purin-származékok, tautomerjeik és szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sóik, amelyek a már ismert imidazol-származékoktól vagy az R, szubsztituensekben vagy az A, B, C és D csoportokban különböznek, kiemelkedő farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, különösen a szívizom összehúzódóképességére hatnak. Az 1 általános képletben A nitrogénatom, B oxocsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkilszulfoniloxi-csoporttal szubsztituált szénatom, C hidroxilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkilszulfonil-oxi-csoporttal szubsztituált szénatom, de egyidejűleg vagy B vagy C metincsoport, D metincsoport, R, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkilszulfoniloxi-vagy 1-3 szénatomos alkilszulfonilamino-csoport; vagy A oxocsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkilszulfonil-oxi-csoporttal szubsztituált szénatom, B nitrogénatom, C oxocsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált szénatom, de egyidejűleg vagy A vagy C metincsoport, D metincsoport, R, 1-3 szénatomos alkilszulfoniloxi- vagy 3-5 szénatomos alkiniloxi csoport; vagy A oxocsoporttal szubsztituált szénatom, B és C nitrogénatom, D metincsoport, R, 1-3 szénatomos alkilszulfoniloxi- vagy 1-3 szénatomos alkilszulíonil-amino-csoport; vagy A és D nitrogénatom, B oxocsoporttal szubsztiuált szénatom, C metincsoport és R, 1-3 szénatomos alkilszulfoniloxi-csoport; vagy A és C nitrogénatom, B klóratommal, oxo- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált szénatom, és D metincsoport, vagy B metincsoport és D oxocsoporttal szubsztituált szénatom vagy A és C adott esetben metilcsoporttal szubsztituált nitrogénatom, B és D oxocsoporttal szubsztituált szénatom, R, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkilszulfonil-1 oxi-, 1-3 szénatomos alkilszulfonílaminovagy 3-5 szénatomos alkinil-oxicsoport, és R2 1-3 szénatomos alkoxicsoport. Az egyes csoportok megadott jelentése példaként a következők említhetők: R, metilszulfoniloxi-, etilszulfoniloxi-, propilszulfoniloxi-, izopropilszulfoniloxi-, metilszulfonil-amino-, etilszulfonil-a minő-, propil-szulfonil-amino- vagy propargiloxi-csoport és R2 metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxi-csoport. Előnyös I általános képletű vegyöletek azok, amelyek képletében R, jelentése propargiloxi-, metilszulfonil-oxivagy metilszulfonil-amino-csoport; és R2 jelentése metoxicsoport. A találmány szerint az új vegyületeket a következő eljárásokkal állítjuk elő: a) Egy II általános képletű vegyületet — amelyek képletében A’, B’, C’ és D’ jelentése az előzőekben A, B, C és D jelentésére megadottakkal azonos, vagy az A’, B’, C és D’ csoportok egyike valamilyen védőcsoporttal védett nidroxi-metincsoport; X és Y szubsztituensek egyike hidrogénatom, a másik pedig (a) általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése az előzőekben megadottakkal azonos: R’[ jelentése Rt előzőekben megadott jelentésével azonos vagy valamilyen védőcsoporttal védett hidroxilcsoport — ciklizálunk, és adott esetben utána valamilyen alkalmazott védőcsoportot lehasítunk. Védőcsoportként hidroxilcsoport védésére szokásosan alkalmazott védőcsoportok jönnek számításba, például valamilyen acilcsoport, így acetil-, propionil- vagy benzoil-csoport vagy benzil-csoport. A ciklizálást célszerűen valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben, például vízben, etanolban, izopropanolban, ecetsavban, benzolban, klór benzolban, toluolban, xilolban, glikolban, glikol-monometil-éterben, dietilénglikol-dimetíf-éterben, szulfolánban, dimetil-formamidban, tetralinban vagy a II általános képletű vegyület előállításához feleslegben alkalmazott acilezőszerben, például a megfelelő nitrilben, savanhidridben, savhalogenidben, észterben, amidban vagy(jód-metil)-észterben, például 0 és 250°C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forrási hőmérsékletén, adott esetben valamilyen kondenzálószer, például foszforil-triklorid, tionil-klorid, szulfil-klorid, kénsav, p-toluolszulfonsav, sósav, foszforsav, poiiföszforsav, ecetsavanhidrid jelenlétében, vagy adott esetben még valamilyen bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-etoxid vagy kálium-terc-butoxid jelenlétében is hajtjuk végre. A ciklizálás azonban oldószer és/vagy kondenzálószer nélkül is végrehajtható. A reakció során adott esetben alkalmazott valamilyen védőcsoportot végül hidrolízissel 2 194878 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
