194876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-szulfo- 2-azetidinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194876 A kapott terméket (1,45 g) 87 ml dioxánban szuszpendáljuk, hozzáadunk 1,753 g kénsavanhidrid-piridín komplexet és a reakcióelegyet 7 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A dioxánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot 100 ml vízzel és 45 Dowex 50 W (Na) gyantával keverjük 1 órán át. A gyantát kiszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson 20 ml térfogatra pároljuk be, így kristályos csapadék marad vissza. Lehűlés után a kristályokat szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, így 1,52 g (74,5%) nátrium-cisz-3-benziloxi-karbo xamido-4-karba moiloxi-meti 1-2-azetidinon- 1-szulfonátot kapunk, op. 167—169°C (bomlás) . ÍR ÍKBr) cm'1: 3500, 3350, 1790, 1690. NMR (d6-DMSO) 6: 4,93 (1H, dd, J=6, 9HZ, C3-H), 5,07 (2H, s, CH2Ph), 7,29 (5H, s, Ph), 7,99 (1H. d, J=9Hz), C3NH). Elemanalízis a C|3H14N3NaOgS-H20 összegképlet alapján: C(%) H(%) N(%) számított: 37,78 3,90 10,17 kapott: 37,81 3,98 10,07 4. példa Nát rium-cisz-3-ben ziloxi-karbo xamido-4 - -karbamoiloxi-metil-2-azetidinon-l-szulfonát-monohidrátot (1,0 g) 34 ml vízben szuszpendálunk, és a kapott szuszpenzió pH-értékét 1 n sósav-oldattal 2-re állítjuk be. A kapott szuszpenzióhoz hozzáadunk 1,0 g aktív szér.re felvitt 10% palládiumot tartalmazó katalizátort és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át hidrogén légkörben keverjük, majd pH-értékét 1 n sósav-oldattal ismét 2-re állítjuk be. A katalizátort kiszűrjük,és a szűrletet csökkentett nyomáson 5 ml térfogatra pároljuk be. A visszamaradó anyag hoz jéghűtés közben hozzáadunk 9,68 ml 1 n sósav-oldatot, a reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd kiváló kristályokat kiszűrjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson 2 ml térfogatra pároljuk be és 1 éjszakán át hűtőszekrényben hagyjuk állni. A kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük, kis mennyiségű, hideg vízzel mossuk és szárítjuk, így 454 mg cisz-3-amino-4-karbamoiloximetil-2- -azetidinon-1-szulíonsavat kapunk, op. 209— 211°C (bomlás). ÍR (KBr) cmJ: 3450, 3350, 3150, 2980, 1780, 1760, 1720, 1610, 1530, 1055. 5. példa cisz-3-Benziloxi-karboxamido-4-metoximetil-2-azetidinont (529 mg) feloldunk 25 ml metanolban, hozzáadunk 529 mg aktív szénre felvitt 5% palládiumot tartalmazó katalizátort és a reakcióelegyet 40 percig keverjük szobahőmérsékleten hidrogénlégkörben. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyében, jéghűtés és keverés közben hozzáadunk 420 mg nátrium-hidro47 26 gén-karbonátot és 1,13 g 2-(2-klóracetamido-4 tiazolil) -2- (Z) -(p-nitro-benziloxikarbonil-metoxiimino) -acetil-klorid-hidrokloridot, es a reakcióelegyet további 40 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd etil-acetát/tetrahidrofurán (2:1) elegyével extraháljuk. Az extraktumot 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így 1 g císz-3- [2-(2-klóracetamido-4-tiazolil) -2- (Z) - (p-nitro-jjenziloxikarbonil-metoxiimino) -acetamido) -4-metoximetil-2-azetidinont kapunk. IR (KBr) cnf: 3270, 3070, 2950, 1750 (br.), -1690, 1670. A kapott terméket (950 mg) feloldjuk 4 ml N,N-dimetil-formamidban és — 78°C hőmérsékleten hűtés közben hozzáadunk 3,21 ml kénsavanhidrid-N,N-dimetil-íormamid komplex oldatot (1,56 m) és a reakcióelegyet 12 órán át 4°C hőmérsékletű hűtőszekrényben hagyjuk állni. A kapott reahcióelegyhez hozzáadunk 1 ml piridiat, majd 100 ml étert, ekkor gumiszerű termék válik ki. A felü Ínszót kiöntjük‘és a gumiszerű terméket 2x30 ml éterrel mossuk, hozzáadunk 30 ml vizet, 10 ml tetrahidrofuránt és 20 mWOowex 50 W (Na) gyantát. Az így kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd szü :ük. A szűrlethez hozzáadunk 1,29 g nátrium-N-metil-ditiokarbamátot,és a reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, éterrel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot Amberlite XAD-2 (100 ml) oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként vizet, 10%-os etanolt és 15%-os etanolt alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk. A kapott port (155 mg) feloldjuk 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyében, hozzáadunk 155 mg aktív szénre felvitt 10% palládiumot tartalmazó katalizátort,és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten hidrogénlégkörben. A katalizátort kiszűrjük, a szűrlethez 1,04 ml 1 n sósav-oldatot adunk, és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó vizes oldatot Amberlite XAD-2 (60ml) oszlopon kromatografáljuk, az eluálást vízzel és 10%-os etanollal végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk. [gy 95 mg cisz-3- (2-(2-amino-4-tiazolil) -2- (Z)-karboxi-metoxiimino-acetamido] -4- -metoximetil-2-azetidinon-l-szulfonsayat kapunk. IR (KBr) cm'1: 3300, 1760 (br.), 1675, 1640. NMR (d6-DMSO) ő: 3,25 (3H, s, OCH3), 4,70 (2H, s, NOCHj), 5,21 (1H, dd, J=6, 9Hz, C3-H), 7,00 (1H, s, a tiazolgyűrű 5-heIyzetében lévő proton) ,9,18 ( 1H, d, J=9Hz, C3-NH). 48 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
