194876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-szulfo- 2-azetidinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194876 49 Elemanalízis a C,2H15N509S2 1—H20 összeg-2 képlet alapján: C(%) H(%) N(%) számított: 31,03 3,91 15,08 kapott: 31,01 4,00 15,04 6. példa cisz-3- [2- (2-Amino-4-tiazolil)-2- ( 1-karboxi-l-metil-etoxiimino) -acetamido] -4-karbazoil-2-azetidinon- 1-szulfonsavat (100 mg) feloldunk 2 ml vízben és szobahőmérsékleten hozzáadunk 47 mg kálium-cianátot. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, pH-értékét 0,6 ml 1 n sósav-oldattal jéghűtés közben 1-re állítjuk be és a reakcióelegyet jéghűtés közben további 30 percig keverjük. A kiváló,színtelen kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson vízmentes kalcium-klorid felett szárítjuk. így 50 mg cisz-3- [2- (2- -amino-4-tiazolil) -2- (Z) - ( 1 -karboxi -1 -metil- etoxiimino) -acetamido] -4-szemikarbazidokarbonil-2-azetidinon-l-szulfonsavat kapunk, op. 218—227°C (bomlás). IR (KBr) cm ': 3280, 1770, 1710, 1680, 1635. NMR (dg-DMSO) 6: 1,50 (6H, s, 2xCH3), 4,50 (1H, d, J=6Hz, C4-H), 5,40 (1H, d, d, J=6, 9Hz, C3-H), 7,05 (1H, s, a tiazolgyürű 5-helyzetében lévő proton), 9,10 (1H, d, J=9Hz, C3-NH). Elemanalízis a Ci4H18NgO,0S2-2H2O összegképlet alapján: C(%) H(%) N(% ) számított: 30,11 3,97 20,07 kapott: 30,29 3,69 20,09 7. példa Nátrium-cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-- (terc-butoxikarbonil-karbazoil) -2-azetidinon-1-szulfonátot (1,1 g) feloldunk 40 ml víz és 20 ml tetrahidrofurán elegyében, majd hozzáadunk 600 mg aktív szénre felvitt 10% palládiumot tartalmazó katalizátort és a reakcióelegyet 30 percig hidrogén légkörben keverjük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson 10 ml térfogatra pároljuk be. A visszamaradó anyaghoz tetrahidrofuránt (13 ml), majd 480 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és 1,29 g 2-(2-klóracetamido-4-tiazolil)-2- (Z) -p-nitro-benziloxikarbonil-metoxiimino) - acetil - klorid - hidrokloridot adunk jéghűtés közben. A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük jéghűtés közben, hozzáadunk 591 mg nátrium-N-metil-ditiokarbamátot,és az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, 2x50 ml éterrel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot Amberlite XAD-2 (180 ml) oszlopon kromatografáljuk, az eluálást vízzel, 5%-os etanollal, 10%-os etanollal, majd 20%-os etanollal végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. így 950 mg port kapunk. A kapott terméket feloldjuk 20 ml víz és 20 ml tetrahidrofurán elegyében, hozzáadunk 950 mg aktív szénre felvitt 10% palládiumot tartalmazó katalizátort,és a reak-1 50 cióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át hidrogénlégkörben keverjük. A katalizátort kiszűrjük, hozzáadunk 120 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és a reakcióelegyet etil-acetáttal mossuk. A vizes fázishoz 4 ml 1 n sósav-oldatot adunk, és a kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot Amberlite XAD-2-oszlopon (180 ml) kromatografáljuk, eluálószerként vizet, 5%-os etanolt, majd 10%-os etanolt alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. így 190 mg cisz-3-[2-(2-amino-tiazolil)-2-(Z)-karboxi-metoxiimino-acetamido] -4- (terc-butoxikarbonil-karbazoil) -2 -azetidinon -1-szulfonsavat kapunk. ÍR (KBr) cm'1: 3280, 1780, 1720, 1690, 1630. NMR (d6-DMS0+D20) Ô: 1,54 (9H, s, terc-butil), 4,75 (1H, d, J=6Hz, C4-H), 4,90 (2H, s, OCH2), 5,70 (1H, d, J=6Hz, C3-H), 7,27 (1H, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton). 8. példa Nátrium-cisz-3-(terc-butoxi-karboxamido) -4-metilszulfoniloxi-metil-2-azetidinon-1 -szulfonátot (396 mg) feloldunk 15 ml piridinben, és a reakcióelegyet 110—120°C hőmérsékleten argonlégkörben melegítjük. 2 óra elteltével a piridint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a visszamaradó anyaghoz étert adunk, a kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A kapott terméket feloldjuk vízben és 10%-os etanolt alkalmazunk: A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk. így 192 mg cisz-3- (terc-butoxi-karboxamido) -4-piridinometil-2-azetidinon-1-szulfonátot kapunk színtelen por alakjában. IR (KBr) cm"1: 1775, 1710, 1640. NMR (d6-DMSO) ö: 1,38 (9H, s, terc-butil), 4,83 (2H, d, J=6Hz, C4-CH2), 5,02 (1H, d d, J=6, 9Hz, C3-H), 7,75 (1H, d, J=9Hz, C3- -NH), 7,95 9,05 (5H, m, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton). Elemanalízis a C14H,9N306S-H20 összegképlet alapján: C(%) H(%) N(%) számított: 44,79 5,64 11,19 kapott: 44,62 5,41 11,45 9. példa cisz-3- (terc-Butoxi-karboxamido) -4-piridinometil-2-azetidinon-1 -szulfonátot ( 179mg) 1 ml metilén-klorid és 1 ml anizol elegyében szuszpendálunk, és jéghűtés közben hozzáadunk 5 ml trifluor-ecetsavat. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig és csökkentett nyomáson bepároljuk, majd hozzáadunk benzolt és ismét bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz 7 ml acetont adunk,és a reakcióelegy pH-értékét 5%-os vizes nátrium -hidrogén -karbonát - oldattal 7-re állítjuk be. A kapott reakcióelegyhez keverés és jéghűtés közben hozzáadunk 400mg 2- (2-klóracetamido-4-tiazolil) -2- (Z) - (1-benzhidriloxi-karbon il -1-me til-etoxiimino) - acetil-klorid-hidrokloridot,és az így kapott reak-27 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
