194876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-szulfo- 2-azetidinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194876 7,62 (2H, d, J=8Hz, aromás protonok), 8,07 (2H, d, J=8Hz, aromás protonok), 8,50 (1H, br.s, N,-H), 9,23 (1H, d, J=9Hz, CS-NH). 1. példa 310 mg referencia példa szerinti cisz-3-{2- (2-klóracetamido-4-tiazolil) -2- (Z) - [1-metil-1- (p-nitro-benziloxikarbonil) -etoxiimino] - -acetamido}-4-metoximetil-2-azetidinont feloldunk 4 ml száraz N,N-dimetil-formamidban és —78°C hőmérsékleten hűtés közben hozzáadunk 1 ml kénsavanhidrid-N,N-dimetil-formamid komplex oldatot (1,56 m) és a reakcióelegyet 1 éjszakán át 4°C hőmérsékletű hűtőszekrényben hagyjuk állni. A reakcióelegyhez hozzáadunk 0,3 ml piridint, majd 100 ml vizet, aminek következtében kristályok válnak ki. A felülúszót kiöntjük és a kristályokat 2x30 ml éterrel mossuk, majd 10 ml víz és 10 ml Dowex 50 W (Na) alkalmazásával 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó,vizes anyaghoz hozzáadunk 202 mg nátrium-N-metil-ditiokarbamátot, és a reakcióelegyet 3 órán át keverjük, 2x20 ml éterrel mossuk éé Amberlite XAD-2-oszlopon (60 ml) kromatografáljuk. A kromatogramot vízzel fejlesztjük ki, az eluálást 20%-os etanollal végezzük, majd az eluátumot liofilizáljuk. A kapott port feloldjuk 5 ml tetrahidrofurán és 5 ml víz elegyébén, hozzáadunk 164 mg aktív szénre felvitt 10% palládiumot tartalmazó katalizátort és a reakcióelegyet hidrogénlégkörben keverjük 2 órán át. A katalizátort kiszűrjük és tetrahidrofurán/víz (1:1) elegyével mossi^k. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük,és 10 ml Dowex 50 W (H) alkalmazásával szobahőmérsékleten keverjük 30 percen át. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot XAD-2-oszlopon (80 ml) kromatografáljuk, eluálószerként vizet és 10%-os etanolt alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat liofilizáljuk, így 104 mg cisz-3-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2- (Z) - ( 1 -karboxi-l-metil-etoxiimino) - -acetamido] -4-metoximetil-2-azetidion- 1-szulfonsavat kapunk. IR (KBr) cm-1: 3320, 1760, 1670, 1640. NMR (d6-DMSO) Ô: 1,52 (6H, s, 2xCH3), 3,25 (3H, s, OCH3), 5,21 (1H, dd, J=6,C3-H), 6,95 (1H, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton), 8,95 (1H, d, J=9Hz, C3-NH), Elemanalízis a C14H19N509S2 2H20 összegképlet alapján: C(%) H(%) N(%) számított: 33,53 4>62 13*97 kapott: 33,74 4,56 13,87 2. példa (3S,4S)-cisz-3-Benziloxi-karboxamido-4- -karbamoiloximetil-2-azetidinont (239 mg, a 3. referencia példa szerint állítjuk elő) feloldunk 10 ml dioxánban, hozzáadunk 477 mg kénsavanhidrid-piridin komplexet, és a reakcióelegyet 14 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A dioxánt csökkentett nyomáson le45 desztilláljuk,és a visszamaradó anyagot 20 ml víz és 20 ml Dowex 50 W (Na) alkalmazásával 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott gyantát kiszűrjük,és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Aviszszamaradó anyagot Amberlite XAD-2-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként vizet, 5%-os etanolt, majd 10%-os etanolt alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk. így 270 mg (64%) nátrium- (3S,4S) -cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-karbamoiloximetil-2-azetidinon-l-szulfonátot kapunk színtelen por alakjában. [a]*5 +29,4° (c=0,715, H20) IR cm1: 3500, 3370, 3320, 1795, 1760, 1730, 1690. NMR (d6-DMSO) Ô: 3,85 4,40 (3H, Q-H, C4-CH2), 4,92 (1H, d d, J=5, 10Hz, C3-H), 6,10 6,65 (1H, CONH2, 7,35 (5H, s, Ph), 7,98 (1H, d, J=10Hz, C3-NH). Elemanalízis a C|3Hl4N3Na08S 1/2H20 öszszegképiet alapján: C(%) H(%) N(%) számított: 36,97 4,06 9,95 kapott: 37,24 4,13 10,02 A kapott terméket (236 mg) feloldjuk 6,7 ml vízben, majd hozzáadunk 0,56 ml 1 g sósav-oldatot és 236 mg aktív szénre felvitt 10% palládiumot tartalmazó katalizátort és a reakcióelegyet hidrogénlégkörben keverjük 40 percig szobahőmérsékleten. A katalizátort kiszűrjük és 16 ml vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és csökkentett nyomáson 4 ml térfogatra pároljuk be, majd hozzáadunk 2,24 ml 1 n sósav-oldatot. A kapott reakcióelegyet 1 ml térfogatra pároljuk be, majd 1 éjszakán át 4°C hőmérsékletű hütőszekrényban hagyjuk állni. A kapott színtelen kristályokat szűréssel öszszegyűjtjük, 1 ml hideg vízzel mossuk és foszfor-pentoxid felett szárítjuk csökkentett nyomáson. így 80 mg (60%) (3S,4S)-cisz-3-amino-4-karbamoiloximetil-2-azetidinon -1 -szulfonsavat kapunk, op. 207—210°C (bomlás). [a]*4 —62,9° (c=0,49, DMSO) IR (KBr) cm ’: 3440, 3350, 3180, 1795, 1775, 1735, 1720. NMR (d6-DMSO) Ô: 4,67 (1H, d, J=5Hz, Cs-H). Elemanalízis a C5H9N306S összegképlet alapján: C(%) H(%) N(% ) számított: 25,10 3,79 17,57 kapott: 25,02 3,72 17,73 3. példa cisz-3-Benziloxi-karboxamido-1 - (2,4-dimetoxi-benzil) -4-hidroximetil-2-azetidinonból (racém alak) a 10. és 3. referencia példában leírtak szerint cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-karbamoiloxi-meti 1-2-azét i dinont (racém alak) állítunk elő, amely aceton/etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után 210— 211°C hőmérsékleten olvad. 46 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
