194876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-szulfo- 2-azetidinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194876 IR YTM/cm'1: 3410, 3300, 1760, 1710. NMR (d6-DMSO) ô: 3,74 (3H, s, OCH3), 3,76 (3H, s, OCH3), 3,7 4,3 (3H, m, C4-H, C4-CH2), 4,20 (2H, ABq, J=15Hz, NrCH2), 4,92 (1H, dd, J=5, 10Hz, C3-H), 5,05 (2H, s, CH2Ph), 7,35 (5H, s, Ph), 7,87 ( 1 H, d, J= 10Hz, C3-NH) Elemanalízis a C22H25N307 összegképlet alapján: C ( % ) H(%) N (%) számított: 59,59 5,68 9,48 kapott: 59,30 5,70 9,57 20. referencia példa 36 ml acetonitri! és 18 ml víz elegyében 1,60 g (3S,4S)-cisz-3-karboxamido-4-karbamoiloxi-metil-1- (2,4-dimetoxi-benzil) -2-azetidinont, 1,41 g kálium-perszulfátot és 0,85 g dikáiium-íoszíátot szuszpendálunk, és a kapott szuszpenziót 80 percig 95°C hőmérsékleten (fürdőhőmérséklet) keverjük argonlégkörben. Az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyaghoz hozzáadunk 10 ml vizes nátrium-klorid-oldatot. A kapott reakcióelegyet etil-acetát/tetrahidrofurán elegyével extraháljuk,és az extraktumot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatfal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a visszamaradó szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. Így 426 mg (40,3%) (3S,4S)-cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-karbamoiIoxi-metil-2-azetidinont kapunk halványsárga kristályok formájában. Az anyagot bepároljuk, szilikagéloszlopon kromatografáljuk (70 g szilikagél, eluálószer kloroform/metanol/etil-acetát (85: : 10 : 5) ), így 353 mg színtelen kristályos anyagot kapunk. Az összes kitermelés 779 mg (73,6%), op. 191 — 192°C. [a]“ +60,6° (c=1, MeOH). ÍR Y*üx cm'1: 3400, 3300, 1755 (sh), 1745, 1695. NMR (d6-DMSO) 6: 3,70 4,25 (3H, C4-H, C4-CH2), 4,95 (1H, dd, J=5, 10Hz, C3-H), 5,05 (2H, s, CH2Ph), 6)47'(2H, br s, CONH2), 7,33 (5H, s, Ph), 7,92 ( 1H, d, J = 10Hz, C3-NH) 8,30 (1H, br.s, N,-H) Elemanalízis a C,3H15N305 összegképlet alap-C(%)H(%)N(%) számított: 53,23 5,15 14,32 kapott: 52,83 5,02 14,26 21. referencia példa 10 ml dioxánban feloldunk 293 mg (3S,4S)- cisz -3-benziloxi-karboxamido -4-karbamoiloxi-metil-2-azetidinont, hozzáadunk 477 mg kénsavanhidrid-piridin komplexet és a reakcióelegyet 14 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A dioxánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot 1 órán ál szobahőmérsékleten keverjük 20 ml vízzel és 20 ml Dowex 50 W (Na) gyantával. A gyantát kiszűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot Amberlite XAD-2-oszlopon kromatografáljuk, 43 24 eluálószerként vizet, 5%-os etanolt, majd 10%-os etanolt alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk, így 270 mg (64%) nátrium-(3S,4S)-cisz-3- -benziloxi-karboxamido-4 karbamoiloximetil^-azetidinon-l-szulfonátot kapunk színtelen por alakjában, op. Mi6 -+-29,4° (c=0,715, H20) IR yÍ5£ cm'1: 3500, 3370, 3320, 1795, 1760, 1730, 1690. NMR (d6-DMSO) <5: 3,85 4,40 (3H, C4-H, C4-CH2), 4,92 (1H, dd, J=5, C3-H), 6,10 6,65 (1H, CONH2), 7,35 (5H, s, Ph), 7,98 (1H, d, J=10Hz, C3-NH). Elemanalízis a Cl3H14N3Na08S l’/2H20 öszszegképlet alapján: C(%) H(%) N(%) számított: 36,97 4,06 9,95 kapott: 37,24 4,13 10,02 22. referencia példa 50 ml metanolban feloldunk 674 mg (3S,4S)-cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-karbamoiloxi-rnetil-2-azetidinont, hozzáadunk 300 mg aktív szénre felvitt 5% palládiumot tartalmazó katalizátort és a reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten hidrogén légkörben. A katalizátort kiszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 20 ml tetrahidrofurán/víz (1 : 1) elegyben keverés és jéghütés közben hozzáadunk 504 mg nátrium-hidrog n-karbonátot. A kapott reakcióelegyhez 1,62 g 2-(2-klóracetamido-4-tiazolii) (Z) -2 [1-metil-l-( -nitro -benziloxikarbonil) -etoxiimino] -acetil-klorid-hidrokloridot adunk,és az így kapott reakcióelegyet jéghűtés közben keverjük 30 percig. A reakcióelegyhez 10 ml vizes nátrium-klorid-oldatot adunk és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkenteti nyomáson ledesztilláljuk,és a visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (60 g szilikagél, eluálószer etil-acetát). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyaghoz étert adunk,és a kapott színtelen,szilárd csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így 1,25 g (87%) (3S,4S)-císz-3-[2-(2 -klóracetamido-4-tiazolil) - (Z) -2- [ 1 -metil-1- - (4-nitro-benzíloxi-karbonil) -etóxiimino-acetamido] -4-karbamoiloxi-metil-2-azetidinont kapunk, cp. 190—195°C (bomlás). [aj*5 4-34,5° (c=0,145, MeOH) ÍR Y^< cm'1: 3450, 3300, 1753, 1740 (sh), 1690, 1660. NMR (d6-DMSO) 6: 1,51 (3H, s, CH3), 1,53 (3H, s, CH3), 3,8 4,4 (3H, C4-H, C4-CH2), 4,37 (2H, s. C1CH2), 5,2 5,45 (3H, C3-H, CH2Ph), 6,53 (2H, br.s, CONH2), 7,38 (1H, s, a tíazolgyűrü 5-helyzetében lévő proton). 44 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
