194876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-szulfo- 2-azetidinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194876 s, a tiazolgyürű 5-helyzetében lévő proton), 7,05 (2H, s, NHj), 9,15 (1H, d, J=9Hz, CONH). Elemanalízis a CI0HnFN5Na,O6S2,l,5H2O összegképlet alapjából^) H(%) N(%) számított: 27,91 3,28 16,27 kapót: 27,94 3,77 16,51 17, referencia példa 600 ml acetonitrilhez hozzáadunk 23,54 g cisz-3-amino-4-metoxikarbonil-l - (2,4-dimetoxi-benzoil)-2-azetidinont és 16,17 g di(p-toluoil)-D-borkősav-monohidrátot és a reakcióelegyet a feloldódásig melegítjük. A kapott oldatot szűrjük és hagyjuk lehűlni. A kiváló kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük, mossuk és acetonitrillel lehűtjük, így 20,3 g sót kapunk, amelyet 300 ml acetonitrilből átkristályosítunk. A fenti eljárással 16,3 g sót kapunk, op. 165—168°C, [a]£2 =+71,9° (c=0,985, MeOH). A kapott sót feloldjuk 100 ml víz és 200 ml tetrahidrofurán elegyében, majd hozzáadunk 6.1 nátrium - hidrogén - karbonátot, ezután 4.2 ml benzil-oxi-karbonil-kloridot csepegtetünk be keverés és jéghűtés közben. A kapott reakcióelegyet 1 órán át jéghűtés közben és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson 30°C hőmérséklet (fürdőhőmérséklet) alatt ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot 400 ml etil-acetáttal és 200 ml vízzel rázzuk ki, majd a vizes fázist 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük és 2x2%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A kapott oldatot vizes náírium-klorid-oldattal, 1 n sósav-oldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyaghoz 30 ml étert adunk. A kiváló kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és melegítés közben feloldjuk 50 ml etil-acetátban, majd a kapott oldatot szűrjük. A szűrlethez hozzáadunk 50 ml hexánt és a reakcióelegyet hagyjuk lehűlni. A kapott színtelen kristályokat szűrjük, így 6,45 g (37,5%) (3S,4S) -cisz-3- -benziloxi-karboxamido-4-metoxikarbonil -1- - (2,4-dimetoxi-benzil) -2-azetidinont kapunk, op. 120—121°C. [a]“ +24,4° (c=l,08 CHC13) IR-^ cm'1: 3300, 1770, 1745, 1695. Elemanalízis a C22H24N207 összegképlet alapján: C(%)H(%]N(%) számított: 61,67 5,65 6,54 kapott: 61,50 5,59 6,37 18. referencia példa 300 ml tetrahidrofuránban feloldunk 12,8 g (3S,4S) -cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-met oxikarbonil-1- (2,4-dimetoxi-benzil) -2-azetidi mont, keverés és jéghűtés közben hozzácsepegtetjíük 2,8 g nátrium-bór-hidrid 150 ml jeges vízben készített oldatát 10 perc alatt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 41 órán át keverjük jéghűtés közben, majd 3 órán át szobahőmérsékleten. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson 30°C hőmérsékletnél (fürdőhőmérséklet) alacsonyabb hőmérsékleten ledesztilláljuk és a visszamaradó anyaghoz vizet adunk. A kapott reakcióelegyet szűrjük,és a szilárd anyagot vízzel és etil-acetáttal mossuk, így 4,4 g nyers, kristályos terméket kapunk. Az anyalügot és a mosófolyadékokat egyesítjük és összerázzuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal visszaextraháljuk. A kapott etil-acetátos fázisokat egyesítjük és 1 n sósav-oldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot és az előzőleg kapott kristályokat egyesítjük és etil-acetátból átkristályosítjuk. így 9,1 g (76%) (3S,4S)-ciszr3- -benziloxí-karboxamido-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-hidroximetil-2-azetidinont kapunk színtelen kristályok formájában, op. 137—138°C. [a]25 —32,7° (c=l, CHCI3) IRTma* cm'1: 3480, 3345, 1740, 1715, 1695. NMR (CDCI3) ő: 3,5 3,9 (3H, C4-H, C4-CH2), 3,78 (3H, s, OCH3), 3,79 (3H, s, OCH3), 4,35 (2H, s, NrCH2), 4,9 5,2 (1H, m, C3-H), 5,07 (2H, s, CH2-Ph), 6,06 ( 1H, d, J=10Hz,Cs-NH) 6,3 6,6 (2H, m, aromás protonok), 7,1 7,3 ( 1H, m, aromás protonok), 7,32 (5H, s, Ph). Elemanalízis a C2lH24N206 összegképlet alapján: C(%) H(%) N(%) számított 62,99 6,04 7,00 kapott: 62,92 5,90 7,03 19. referencia példa 40 ml metilén-kloridban feloldunk 2,0 g (3S,4S) -cisz-3-benziIoxi-karboxamido-1- (2,4- -dimetoxi-benzil) -4-hidroximetiI-2-azetidinont, majd keverés és jéghűtés közben hozzáadunk 0,52 ml klórszulfonil-izocianátot. A reakcióelegyet 30 percig keverjük jéghűtés közben, majd hozzáadunk 0,35 ml klórszulfonil-izocianátot és a reakcióelegyet további 10 percig keverjük. A kapott re akcióé légyhez jéghűtés közben hozzáadjuk 1,26 g nátrium-szulfit 30 ml vízben készített oldatát.és az így kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metilén-kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyaghoz étert adunk. A kapott reakcióelegyet szűrjük, így 2,46 g nyers,kristályos terméket kapunk, amelyet etil-acetát/hexán elegyéből átkristályosítunk. így 1,72 g (77,7%) (3S,4S)-cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-karbamoiloxi-metil-1- (2,4-dimetoxi-benzil) -2-azetidinont kapunk színtelen kristályok formájában, op. 179—180°C. Mb’5 +34,5° (c=0,8, DMSO) 42 c 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
