194876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-szulfo- 2-azetidinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194876 extraháljuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium felett szárítjuk majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így 0,96 g olajos anyagot kapunk. Ezt az anyagot feloldjuk 6 ml metilén-kloridban, hozzáadunk 3 ml propilén-oxidot és 1,1 ml benzil-oxi-karbonil-kloridot jéghütés közben,és a reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk,és a visszamaradó anyagot szilika gélosz lopon (60 g) kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot és kloroform/etil-acetát (9:1) elegyét alkalmazzuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó, szilárd anyagot éterből átkristályosítjuk, így 2,07 g cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-fluormetil-1 - (2,4-dimetoxi-benzil) -2-azetidinont kapunk színtelen kristályok alakjában, op. 114—115°C. IR Zern 3300, 1765, 1690, 1540. NMR (CDCIj) 6: 3,80 (6H, s, OCH3), 4,36 (2H, q, J=15Hz, N,-CH2), 5,09 (2H, s,-CH20 ), 5,11 (1H, dd, J,=5Hz, J2=9Hz, C3-H), 5,53 (1H, d, J=9Hz, C3-NH), 6,45 (2H, m, Ph), 7,15 (1H, m, Ph), 7,30 (5H„ s, Ph). Elemanalízis a C2|H23F,N205 összegképlet alapján: C(% ) H(%) N(%) számított: 62,67 5,76 6,96 kapott: 62,65 5,98 6,93 (3) 24 ml acetonitril és 36 ml víz elegyében 483 mg cisz-3-benziloxi-karboxamido-4- -fluormetil-1- (2,4-dimetoxi-benzil) -2-azétidinont, 486 mg kálium-perszulfátot és 426 mg dikálium-foszfátot szuszpendálunk, és a kapott szuszpenziót 95°C hőmérsékleten (fürdőhőmérséklet) nitrogénlégkörben keverjük 1,5 órán át. Az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyaghoz nátrium-klorid-oldatot adunk. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes'nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. így 183 mg cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-fluormetil-2-azetidinont kapunk színtelen kristályok formájában, op. 172—173°C. IR cm1: 3350, 1785, 1745, 1680, 1550. NMR (d6-DMSO) Ô: 3,85 (1H, m, C4-H), 4,42 (2H, dd, Jhh=6Hz, Jhf=47Hz, CH2F), 4,92 (1H, dd, J,=5Hz, J2=9Hz, C3-H), 4,95 (2H, s, CH20), 7,26 (5H, s, Ph), 7,90 (1H, d, J=9Hz, Q-NH), 8,35 (1H, s, N,-H). Elemanalízis a C12H|3F1N203 összegképlet alapján : C(%)H(%)N(%) számított: 57,14 5,19 11,08 kapott: 57,12 5,57 11,30 (4) 15 ml metanolban feloldunk 202 mg cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-fluormetil-2-azetidinont, hozzáadunk 200 mg aktív szén39 re felvitt 10% palládiumot tartalmazó katalizátort, és a reakcióelegyet 70 percig keverjük szobahőmérsékleten hidrogénlégkörben. A katalizátort kiszűrjük és metanollal mossuk. A szürletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz 15 ml tetrahidrofuránt, majd 0,3 ml trietil-amint és 330 mg 2- (2- -klóracetamido-4-tiazolil)-2- (Z)-metoxiimino-acetil-klorid-hidrokloridot adunk,és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, míg a visszamaradó anyagot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk csökkentett nyomáson. A visszamaradó anyaghoz étert adunk és a kiváló színtelen,szilárd csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így 245 mgcisz-3-[2-(2- -klóracetamido-4-tiazolil)-2- (Z)-metoximino-acetamido] -4-fluormetil-2-azetidinont kapunk. IR SE cm ': 3270, 1760, 1670, 1560. (5) 245 mg cisz-3-[2-(2-klóracetamido-4- -t azolil) -2- (Z) -metoxiimino-acetamido] -4- -f!uormetil-2-azeti.donhoz hozzáadunk 1,25 ml kénsavanhidrid-piridin komplexet (1,58 m oldat) —50°C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 5CC hőmérsékleten hagyjuk állni 67 órán át, majd hozzáadunk 0,24 ml piridint, és a reakcióelegyet 10 ml vízzel és 5 g (nedves) Dowex 50 W (Na) g> ntával keverjük 1 órán át szobahőmérsékleten.. A gyantát kiszűrjük és a szűrletet Amberlite XAD-2-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként vizet alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat öszszegyűjtjük és liofilizáljuk, így 220 mg nátrium-cisz-3- [2- (2-klóracetamido-4-tiazolil) - -2- (Z) -metoxiimino-acetamido] -4-fluormetil-2-azetidinon-l-szulfonátot kapunk színtelen por alakjában. ÍR SE cm1: 1770, 1670, 1550, 1270, 1050. NMR (D20) ö: 4,00 (3H, s, OCH3), 4,37 (2H, s, CICHj-), 5,60 (1H, d, J=5Hz, C3-H), 7,36 (1H, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton) (6) 5 ml vízben feloldunk 190 mg nátrium-cisz-3- [2- (2-klóracetamido-4-tiazolil) -2- - (Z) -metoxiimino-acetamido] -4-fluormetil-2- -azetidinon-l-szulfonátot, majd hozzáadunk 100 mg nátrium-N-metil-ditiokarbamátot,és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán át. A kapott reakcióelegyet Amberlite XAD-2-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként vizet alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük,és liofilizáljuk, így 100,5 mg nátrium-cisz-3- [2- (2- -a minő - 4-tia zolil) -2- (Z) -metoxiimino-acetariido] -4-fluormetil-2-azetidinon-l-szulíonátot kapunk színtelen por alakjában. ÍR SE cm-1: 3440, 1770, 1670, 1620, 1535, 1280, 1250, 1055. NMR (d6-DMSO) 8: 3,75 (3H, s, OCH3), 5,15 (1H, dd, J,=5Hz, J2=9Hz, C3-H), 6,60 (1H, 40 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
