194876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-szulfo- 2-azetidinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194876 etil-amint. A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük, ezután hozzácsepegtetjük 6,7 g metoxikarbonil - metilén - trifenil - foszforán 40 ml metilén-klorid és 40 ml dimetil-szulfoxid elegyében készített oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. (Az előzőekben említett reakciókat —78°C hőmérsékleten hűtés közben folytatjuk le.) Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk,és a visszamaradó anyagot kirázzuk vízzel és etil-acetáttal. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk csökkentett nyomáson, és a visszamaradó a'nyagot szilikagéloszlopon (240 g) kromatografáljuk, az eluálást etil-acetát/hexán (1:1) elegyével végezzük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk,és a visszamaradó anyagot éter adagolásával, majd szűréssel összegyűjtjük. Így 7,5 g cisz-3-benziloxi-karboxamido-4- (2-metoxikarbonil-etenil ) -1- (2,4- -dimetoxi-benzil)-2-azetidinont kapunk színtelen kristályok formájában, op. 116—117°C. ÍR (Nujol) cm'1: 3270, 1770, 1730, 1680. NMR (CDCIg) fi: 3,67, 3,72, 3,73, (3H, 3xs, 3xOCH3) ; 7,23 (5H, s, Ph). Elemanalízis a C24H26N207 összegképlet alapján: C(%) H(%) N(%) számított: 63,42 5,76 6,16 kapott: 63,14 5,57 6,08 Az 1. referencia példában leírtakkal azo nos módon állítjuk elő a következő vegyületeket: cisz-3.-{2- (2-klóracetamido-4-tiazolil) -2- (Z) -- [ 1-metil-1- (p-mtro-benziloxikarbonil) -etoxiimino] -acetamido}-4-ureidometil-2-azetidinon op. 145—150°C cisz-3-{2- (2-klóracetamido-4-tiazolil) -2- (Z)-- [ 1 - me t i 1 1 - (p-nitro-benziloxikarbonil)-etoxiimino] -acetamidoj-4-metoximetil-2-azetidinon cisz-3-(2- (2-klóracetamido-4-tiazolil) -2- (Z) -- [1 -metil-1- (p-nitro-benziloxikarbonil)-etoxi-iminó] -acetamidoj-4-hidroximetil-2-azetidinon op. 183—186°C A 3. referencia példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket: cisz-3-benzi!oxi-karboxamido-4-karbamoilme-til-2-azetidinon cisz-3-(terc-butoxi-karboxamido)-4-metilszulfoniloxi-metil-2-azetidinon op. 147—149°C (bomlás) (35.45) -cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-karbarrroiloxi-metil-2-azetidinon op. 191 —192°C cisz-3-benziloxi-karboxamido-4- (2-metoxikarbonil-etil)-2-azetidinon op. 106,5—108°C. A 7. referencia példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő a következő vegyületet: (35.45) -cisz-3-benziloxi-karboxamido-1 - (2,4- -dimetoxi-benzil) -4-hidroximetil-2-azetidinon op. 137—138°C. 37 A 10. referencia példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő a következő vegyületet: cisz-3-{2- (2-klóracetamido-4-tiazolil) -2- (Z) -- [l-metil-l- (p-nitro-benziloxikarbonil)-etoxiimino] -acetamido}-4-klóracetamido-karbonil-oximetil-2-azetidinon op. 206—209°C (bomlás) 16. referencia példa (1) 75 ml metilén-kloridhoz hozzáadunk 4 ml oxalii-kloridot és 6,8 ml dimetil-szulfoxidot 6 ml metilén-kloridban nitrogénlégkörben —65°C hőmérsékleten, majd a kapott reakeióelegyhez 10 ml metilén-kloridban 2,4 ml 2-fluor-etanolt adunk, és az így kapott reakcióelegyet —60°C hőmérsékleten keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez 28 ml trietil-amint adunk,és szobahőmérsékleten keverjük 1 órán át. A kapott reakcióelegyhez 3,43 g 2,4-dimetoxi-benzil-amint és 40 g vízmentes magnézium-szulfátot adunk,és szobahőmérsékleten keverjük 4 órán át. A magnézium-szulfátot kiszűrjük és 50 ml metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, majd jéghűtés közben keverjük. A kapott reakcióelegyhez 3 ml trietil-amint és 4,6 g ftaloil-glicin-kloridot csepegtetünk 30 ml metilén-kloridban és a kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk- állni. Az így kapott reakcióelegyet vízzel, híg sósav-oldattal és vizes nátrium-klorid-oídattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk,és a visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon kromatografáijuk, eluálószerként benzol/etii-acetát (3:1) elegyét alkalmazzuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 2,52 g cisz-4-fluormetil-3-ftálimido-l- (2,4- -dimetoxi-benzil)-2-azetidinont kapunk színtelen por alakjában. IR Æ cm'1: 1760, 1720. NMR (CDClj) fi: 5,40 (1H, d, J=5Hz, C3-H), 7,80 (4H, m, Ph). (2) 20 ml etilén-glikol-dimetil-éterben fel oldunk 2,52 g cisz-4-fluormetil-3-ftálimido-1 -- (2,4-dimetoxi-benzil) -2 -azetidinont, jéghű - tés és keverés közben hozzáadunk 1,4 ml metil-hidrazint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1,5 órán át és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 20 ml metilén-kloridban és a reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd 1 éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A kapott kristályos csapadékot szűrjük, majd kloroformmal mossuk. A szürletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A viszszamaradó anyaghoz hozzáadunk 100 ml etil-acetátot. Az oldhatatlan csapadékot kiszűrjük és etil-acetáttal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és híg sósav-oldattal (3x) extraháljuk. A vizes fázis pH-értékét a vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8-ra állítjuk be, majd kloroformmal (3x) 38 21 5 10 15 20 26 30 35 40 45 50 55 60 65
