194876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-szulfo- 2-azetidinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194876 6,80 (1H, d, J=8Hz, NH), 7,30 (5H, s, aromás hidrogén). Elemanalízis a C16H20N2O4 összegképlet alapján: C(%) H(%) N(%) számított: 63,14 6,22 9,21 kapott: 63,04 6,38 9,05 A fentiek szerint kapott ciszvegyületet (456,5 mg) feloldjuk 45 ml acetonban, majd hozzáadunk 2,1 ml 8 n Jones-reagenst jéghűtés közben és a reakcióelegyet 3 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez acetont, majd izopropil-alkoholt (4 ml) adunk, majd 10 percig keverjük. A keletkező oldhatatlan anyagot kiszűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 30 ml tetrahidrofurán és 50 ml etil-acetát elegyével extraháljuk és az extraktumot kis mennyiségű,telített,vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és mintegy 50 ml térfogatra pároljuk be. A koncentrátumot éteres diazometán-oldattal metilezzük, és a kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon (30 g) kromatografáljuk, az eluálást kloroformmal, majd etil-acetáttal végezzük. így 109 mg cisz-3-benziloxi-formamido-4-metoxikarbonil-metil-2-azetidinont kapunk. IR (KBr) cm'1: 3300, 1775, 1740, 1695, 1540, 1260. NMR (CDClj) 6: 2,59 (2H, m, CH2), 3,65 (3H, s, OCH3), 4,10 (1H, m, Q-H), 5,00 (1H, m, Cs-H), 5,10 (2H, s, CH2), 5,90 (1H, d, J= =8Hz, NH), 6,38 (1H, s, NH), 7,30 (5H, s, aromás hidrogén). A fentiek szerint előállított terméket (109 mg) feloldjuk 10 ml metanolban,és a reakcióelegyet 60 mg aktív szénre felvitt, 10% palládiumot tartalmazó katalizátort (nedves) alkalmazásával katalitikusán redukáljuk. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 15 ml tetrahidrofuránban,és jéghűtés közben hozzáadunk 0,14 ml dietif-amint, majd 116 mg 2- (2-klóracetamido-4-tiazolil) -2- (Z) - (metoxiimino) -acetiI-klorid-hidrokloridot. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd további 1,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten és hozzáadunk 100 ml etil-acetátot. A kapott reakcióelegyet telített,vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. így 190 mg cisz-[2-(2- -klóracetamido-4-tiazolil)-2- (Z) - (metoxiimino) -acetamido] -4-metoxikarbonil-metil-2-azetidinont kapunk. IR (KBr) cm'1: 3420, 3275, 1750, 1740, 1665, 1550. 13. referencia példa cisz-3-Benziloxi-karboxamido-4-hidroximetil-2-azetidinont (2,5 g) feloldunk száraz metilén-kloridban (400 ml) és jéghűtés közben hozzáadunk 142 mg bór-trifluorid-éter komplexet. A kapott reakcióelegyhez feleslegben alkalmazott mennyiségű éteres diazometán-oldatot adunk, majd jéghűtés közben 35 20 4 órán át keverjük, ezt követően vizet és etil-acetátot adunk a reakcióelegyhez. A szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon (80 g) kromatografáljuk. Az oszlopot etil-acetáttal kezeljük, majd etanol/etil-acetát (1:9) elegyével eluáljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, így 280 mg cisz-3-benziloxi-karboxamído-4-metoxi-metil-2-azetidinont kapunk. IR (KBr) cm'1: 3310, 3200, 1780, 1720, 1690, 1665. NMR (CDCl3+d6-DMSO) 6: 3,33 (3H, s, OCH3), 5,10 (2H, s, CH2Ph), 7,34 (5H, s, Ph). 14. referencia példa cisz-4-Metiltio-metil-3- (2,2,2-triklór-etoxi-karboxamido)-2-azetidinont (600 mg) feloldunk 100 ml tetrahidrofurán és-40 ml 1 n ammónium-acetát-oldat elegyében, majd hozzáadunk 10 mg cinket,és a reakcióelegyet 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet szűrjük,és a szűrőn lévő szilárd anyagot tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó,vizes oldathoz 40 ml tetrahidrofuránt adunk, majd keverés és jéghűtés közben 784 mg nátrium-hidrogén-karbonátot adagolunk. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 985 mg 2-(2-klóracetamido-4-tiazolil)-2- (Z) - 1-benzhidriloxi-karbonil-l-metil-etoxiimino) -acetil-klorid-hidrokloridot és az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd etil-acetát/tetrahidrofurán (2:1) elegyével extraháljuk. Az extraktumot 0,1 n nátrium-hidroxid-oldaital és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot 100 ml metanol és 40 ml víz elegyében oldjuk és szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,2 g nátrium-metaperjodátot. A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és éterrel mossuk, így 855 mg cisz-3- [2- (2-klóracetamido-4-tiazolil)-2- (Z)- ( 1-benzhidriloxi-karbonil-l-metil-etoxiimino) -acetamido] -4-metilszulfinil-metil-2 -azetidinont kapunk. IR (KBr) cm1: 3170, 2960, 1740, (br.), 1670 (br.) NMR (d6-DMSO) 6: 2,52 (3H,-s, SO CH3). 15. referencia példa Dimetil - szulfoxidot (4,65 g) feloldunk 47 ml metilén-kloridban és —78°C hőmérsékleten hűtés közben argon légkörben hozzá csepegtetünk 8,4 g trifluor-ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd hozzácsepegtetjük 8 g cisz-3-benziloxi-karboxamido-l-(2,4-dimetoxi-benzil) -4-hidroximetil-2-azetidinon 80 ml metilén-kloridban készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd hozzácsepegtetünk 16 g tri-36 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
