194876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-szulfo- 2-azetidinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194876 34 nátrium-hidrogén-kar bon át-oldattal, vizes nátríum-klorid-oldattal, 1 n sósav-oldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyaghoz 30 ml étert adunk. A kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és melegítés közben feloldjuk 50 ml etil-acetátban. A kapott oldatot szűrjük, a szűrlethez 50 ml hexánt adunk majd a reakcióelegyet hagyjuk lehűlni. A kiváló,színtelen, kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így 6,45 g (37,5%) (3S,4S)-cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-metoxikarbonil-1- (2,4-dimetoxi-benzil-2-azetidinont kapunk, op. 120—121°C. [a]*? +24,4° (c=l,08, CHC13) 1Rcm"1: 3300, 1770, 1745, 1695. Elemanalízis a C22 H24N207 összegképlet alap-C(%)H(%)N(%) számított: 61,67 5,65 6,54 kapott: 61,50 5,59 6,37 10. referencia példa ( 3S ,4 S ) -cisz-3-Benziloxi-karboxamido-1 - - (2,4-dimetoxi-benzil) -4-hidroximetil-2-azetidinont (2,0 g) feloldunk 40 ml metilén-kloridban; keverés és jéghűtés közben hozzáadunk 0,52 ml klórszulfonil-izocianátot. A reakcióelegyet 30 percig keverjük jéghűtés közben, majd hozzáadunk 0,35 ml klórszulfonil-izocianátot. Az így kapott reakcióelegyet további 10 percig keverjük, majd jéghűtés közben hozzáadjuk 1,26 g nátrium-szulfit 30 ml vízben készített oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metilén-kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk,és a visszamaradó anyagot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a visszamaradó anyaghoz étert adunk,és a kiváló 2,46 g nyers kristályos anyagot szűrjük. A kapott anyagot etil-acetát/hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 1,72 g (77,7%) (3S,4S) -cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-karbamoiloxi-metil-1 - (2,4-dimetoxi-benzil)- 2- -azetidinont kapunk színtelen kristályok formájában, op. 179—180°C. [a]p'5 +34,5° (c=0,8, DMSO). ÍR Yma* cm'1: 3410, 3300, 1760, 1710. NMR (d6-DMSO) 6: 3,74 (3H, s, 0-CH3), 3,76 (3H, s, OCH3), 3,7 4,3 (3H, m, C4-H, C4-CH2), 4,20 (2H, ABq, J=15Hz, N,-CH2), 4,92 (1H, d, d, J=5, 10Hz, C3-H), 5,05 (2H, s, CHjPh), 735 (5H, s, Ph), 7,87 (1H, d, J= = 10Hz, C3-NH). Elemanalízis a C22H25N307 összegképlet alap-C(%) H(%) N(%) számított: 59,59 5,68 9,48 kapott: 59,30 5,70 9,57 11. referencia példa cisz-3-Benziloxi-karboxamido-4- (2-metoxikarbonil-etenil ) -1 - (2,4-dimetoxi-benzil) -2-33 azetidinont (908 mg) feloldunk 50 ml metanolban, hozzáadunk 908 mg aktív szénre felvitt 5% palládiumot tartalmazó katalizátort, és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten hidrogénlégkörben. A katalizátort kiszűrjük,és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó,olajos anyagot feloldjuk 5 ml metilén-kloridban, majd hozzáadunk 870 mg propilén-oxidot. A kapott reakcióelegyhez keverés és jéghütés közben hozzácsepegtetünk 410 mg karbobenzoxi-kloridot,és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük jéghűtés közben. Az oldószert ledesztilláljuk csökkentett nyomáson,és a visz szamaradó anyaghoz étert adunk. A kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így 529 mg cisz-3-benziloxi-karboxamido-4- (2-metoxikarbonil-etil) -1 - (2,4-dimetoxi-benzil)-2-azetidinont kapunk. IR (KBr) cm l: 3300, 1760, 1730, 1680. NMR (CDC13) Ô: 3,60 (3H, s, C02 CH3), 3,75 (6H, s, 2xOCH3) , 5,85 ( 1H, d, J=9Hz, C3-NH) 7,20 (5H, s, Ph). 12. referencia példa 20 ml etil-acetátban feloldunk 940 mg 2,2- -dimetil-7-azido- l-aza-3-oxabiciklo [4,2,0] oktán-8-ont (1:4 arányú) cisz/transz keverék) és a reakcióelegyet katalitikusán redukáljuk 300 mg 10%-os aktív szénre felvitt, (%) palládiumot tartalmazó katalizátort (nedves) jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük és éti 1 - -acetáttal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, és mintegy 20 ml-re pároljuk be. A reakcióelegyhez 4 ml propilén-oxidot és 0,9 ml benzil-oxi-karbonil-kloridot adunk,és a reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon (60 g) kromatografáljuk, eluálószerként kloroform/etil-acetát (6 : 4) elegyét alkalmazzuk. így 380 mg cisz-(2,2-dimetil-7-benziloxi- formám idő-1-a za-3-oxabici kló [4,2,0] oktán-8-ont kapunk, op. 129—131°C (izopropil-éterből átkristályosítva). IR (KBr) cm'1: 3280, 1770, 1725, 1550, 1250. NMR (CDC13) Ô: 1,35 (3H, s, CH3), 1,60 (2H, m, CH2), 1,70 (3H, s, CH3), 3,83 (3H, m, CH2 és C6-H), 4,95 (1H, d d, J,=5Hz, J2=8Hz, C7-H), 5,05 (2H, s, CH2), 6,27 (1H, d, J=9Hz, NH), 7,25 (5H, s, aromás hidrogén). Elemanalízis a C16H20N2O4 összegképlet alapján: C(%) H(%) N(%) számított: 63,14 6,22 9,21 kapott: 63,31 6,55 8,77 További eluálással a transz-(2,2-dimetil-7-benziloxi-formamid-1 -aza-oxabiciklo [4,2,0] oktán-8-ont kapjuk, kitermelés 324 mg, op. 141 — 143°C (izopropil-éterből átkristályosítva) . IR (KBr) cm'1: 3270, 1720, 1540, 1270. NMR (CDC13) ö: 1,40 (3H, s, CH3), 1,72 (3H, s, CH3), 1,86 (2H, m, CH2), 3,52 (1H, m, C6-H), 3,80 (2H, m, CH2), 4,38 (1H, d d, J,=2Hz, J2=8Hz, C7-H), 5,08 (2H, s, CH2), 5 10 15 20 26 30 35 40 45 50 55 60 65
