194876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-szulfo- 2-azetidinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194876 nátrium-hidrogén-karbonátot. A kapott reakcióelegyhez 1,38 g glicin-amid-hidrokloridot és 2,61 g l-etil-3- (3-dimetilamino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot adunk, és az így kapott reakcióelegyet 40 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson 10 ml térfogatúra pároljuk be és hozzáadunk 20 ml vizet. A kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel, éterrel és hexánnal mossuk, így 1,4 g cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-karbamoilmetil-amino-karbonil-2-azetidinont kapunk. IR (KBr) cm1: 3280, 1770, 1690, 1655. NMR (d6-DMSO<j Ô: 4,25 (1H, d, J=6Hz, C4-H), 5,05 (2H, s, CH2Ph), 5,12 (1H, d, d, J=6, 9Hz, C3-H), 7,36 (5H, s, ph), 7,76 (1H, d, J=9Hz, C3-NH). 6. referencia példa D-(-)-p-Hidroxi-fenil-glicint (112,8 mg) metilén-kloridban (3 ml) szuszpendálunk és hozzáadunk 219,9 mg dimetil-klór-szilánt. A kapott reakcióelegyhez jéghűtés közben 204,9 mg trietil-amint adunk,és az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez jéghűtés közben 20 perc alatt 6,7-dihidroxi-kromon-3-karbonil-klorid (162,5 mg) metilén-kloridban (7,5) ml készített szuszpenzióját adjuk,és az így kapott reakcióelegyet további 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyaghoz 10 ml vizet adunk. A kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. Így 210 mg D-2-(6,7-dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2- (4-hidroxi-feni 1 ) - -ecetsavat kapunk, op. 190—200°C (bomlás). [a]ü°+16,9° (C=0,3, DMSO) IR (KBr) cm1: 3200, 1720, 1655, 1610. 7. referencia példa cisz-3-Amino-l- (2,4-dimetoxi-benzil) -4- -metoxikarbonil-2-azetidinont (10 g) feloldunk száraz tetrahidrofuránban (50 ml), hozzáadunk 8,2 g di-(tejx-butil)-dikarbonátot és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 160 ml tetrahidrofurán és 80 ml víz elegyében, hozzáadunk jéghűtés közben 3,21 g nátrium-bór-hidridet,és az így kapott reakcióelegyet 8 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes monokálium-foszfáttal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, A visszamaradó anyagot oszlop-kromatográfiának vetjük alá szilikagéloszlopon (100 g). Az oszlopot hexán/etil-acetát (1:1) elegyével kezeljük, majd hexán/etil-acetát (1:2) elegyével eluáljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így színtelen kristályokként 11,5 g cisz-3-(terc-butoxi-karboxamido) -1 - (2,4-dimetoxi-benzil) -4-h id roximetil-2-azetidinont kapunk, op. 135—136°C ÍR (KBr) cm"1: 3420, 3300, 2975, 2930, 1735, 1705. 31 18 Elemanalízis a CI8H2606N2 összegképlet alapján: C(%) H(%) N(%) számított: 59,00 7,15 7,65 kapott: 59,03 7,20 7,38 8, referencia példa cisz-3- (terc-Butoxi-karboxamido)-l-(2,4- -djmetoxi-benzil)-4-hidroximetil-2-azetidinont (7,33 g) feloldunk piridinben (60 ml) keverés és jéghűtés közben hozzácsepegtetünk 2,32 ml metil-szulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, hozzáadunk 100 ml etil-acetátot, 100 ml tetrahidrofuránt és 100 ml vizet, majd az egész reakcióelegy pH-értékét 3 n sósav-oldattal keverés és jéghűtés közben 2-re állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist etil-acetát/tetrahidrofurán elegyével extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó, szilárd anyaghoz étert adunk. A kapott, szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, így 7,98 gcisz-3-(terc-butoxi-karboxamido) -1- (2,4-dimetoxi - benzil)-4-metil-szulfoniloxi-metil-2-azetidont kapunk színtelen kristályok formájában, op. 158—159°C. IR (KBr) cm'1: 3300, 1760, 1685. NMR (d6-DMSO) ő: 1,38 (9H, s, terc-butil), 3,07 (3F s, S02 CH3), 4,98 (1H, d, d, J=5, 9Hz, C3-ri), 7,58 ( 1H, d, J=9Hz, C3-NH) Elemanalízis a C19H28H208S összegképlet alapján: C(%) H(%) N(%) számított: 51,34 6,35 6,30 kapott: 51,30 6,44 5,28 9. referencia példa cisz-3-Amino-4-metoxikarbonil-1 - (2,4-dimetoxi-benzil)-2-azetidinont (23,54 g) és di (p-toluoil)-D-bórkősav-monohidrátot (16,17 g) hozzáadunk 600 ml acetonitrilhez és a reakcióelegyet feloldódásig melegítjük, szűrjük és hagyjuk lehűlni. A kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és hideg acetonitrillel mossuk, így a sót kapjuk (20,3 g). A kapott sót átkristályosítjuk 300 ml acetonitrilből, így 16,3 g sót kapunk, op. 165— I68°C., [a]“ +71,9° (c=0,985, MeOH). A kapott sót feloldjuk 100 ml víz és 300 ml tetrahidrofurán elegyében, majd hozzáadunk 6.1 g nátrium-hidrogén-karbonátot. A kapott reakcióelegyhez keverés és jéghűtés közben 4.2 ml benzil-oxi-karbonil-kloridot csepegtetünk. Az így kapott reakcióelegyet 1 órán át jéghütés közben, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a tetrahidrofuránt 30°C-nál nem magasabb vízfürdő alkalmazásával csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot 400 ml etil-acetáttal és 200 ml vízzel rázzuk ki és a vizes fázist 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük és kétszer 2%-os vizes 32 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
