194876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-szulfo- 2-azetidinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194876 1. Referencia példa cisz-3-Benziloxi-karboxamido-4-metilkarbamoil-2-azetidinont (831 mg) feloldunk tetrahidrofurán (80 ml) és metanol (50 ml) elegyében, majd hozzáadunk aktív szénre felvitt, 5% palládiumot tartalmazó katalizátort (830 mg) és a reakcióelegyet hidrogénlégkörben szobahőmérsékleten keverjük 1 órán át. A katalizátort kiszűrjük,és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, ennek során a visszamaradó anyag kristályosodik. Kitermelés 410 mg. A kapott terméket (286 mg) feloldjuk tetrahidrofurán (6 ml) és víz (6 ml) elegyében, majd hozzáadunk nátrium-hidrogén-karbonátot (370 mg). A kapott reakcióelegyhez keverés és jéghűtés közben hozzáadunk 1,125 g 2-(2-klór-acetamido-4-tiazolil) -2- (Z) - (p-nitro-benziloxi-karbonil-metoxiimino)-acetil-klorid-hidrokloridot és a kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson lepároljuk, majd vizet adunk a kapott anyaghoz. Az így kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, etanollal és éterrel mossuk, majd levegőn szárítjuk. így színtelen kristályok alakjában 960 mg cisz-3- [2-(2- -klór-acetamido-4-tiazolil) -2- (Z) - (p-nitr.o - -benziloxi-karbonil-metoxiimino) -acetamido] - -4-metil-karbamoil-2-azetidinont kapunk. NMR (d6-DMSO) 6: 2,58 (3H, d, J =5Hz, CH3), 7,50 (1H, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetéban lévő proton). 2. referencia példa cisz-4-Aminometil-3-benziloxi-karboxamido-l-(2,4-dimetoxi-benzil) - 2 - azetidinont (3,2 g) 150 ml vízben szuszpendálunk,és melegítéssel feloldunk 10%-os sósavoldattal 2 pH-értékre beállított reakcióelegyben. A keletkező kis mennyiségű oldhatatlan anyagot kiszűrjük', a visszamaradó reakcióelegyhez hozzáadunk 3,2 g kálium-cianátot és a kapott reakcióelegyet 20 percig keverjük 78—80°C hőmérsékleten. Lehűlés után a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel és éterrel mossuk és szárítjuk, fgy színtelen kris tályok formájában 3,3 g cisz-3-benziloxi-karboxamido-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-ureidometil-2-azetidinont kapunk, op. 202—204°C. IR (KBr) cm'1: 3440, 3280, 2990, 1730, 1680, 1660 NMR (d6-DMSÖ) ó: 3,0 3,4 (2H, m, C4-CH2), 3,4 3,7 (1H, m, C4-H), 3,77 (3H, s, OCH3), 3,80 (3H, s, OCH3), 4,23 (2H, ABq, N,-CH2), 4,82 (1H, d, d, J=6, 9Hz, C3-H), 5,07 (2H, s, PhCH2), 7,39 (5H, s, Ph), 8,03 (1H, d, J=9Hz, C3-NH). Elemanalízis a C22H26N406 összegképlet alapján: C(%) H(%) N(%) számított: 59,72 5,92 12,66 kapott: 59,29 5,67 12,51 3. referencia példa cisz-2-Benziloxi-karboxamido-l- (2,4-dimet- 0xi-benzil)-4-ureidometil-2-azetidinont (3,2 g) acetonitril (185 ml) és víz (71 ml) elegyé-29 ben szuszpendálunk, majd hozzáadunk 2,74 g kálium-perszulfátot és 1,64 g dikálium-foszfátot,és a kapott reakcióelegyet másfél órán át keverjük 90°C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson 100 ml térfogatúra pároljuk be, majd hozzáadunk 200 ml vizet. A kapott oldatot 100 ml etil-acetáttal mossuk,és az etil-acetátos fázist 200 ml vízzel extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, 50 ml etil-acetáttal mossuk és csökkentett nyomáson 100 ml térfogatúra pároljuk be. A kiváló kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és 500 ml etanolból átkristályosítjuk. Így színtelen kristályok formájában 1,0 g cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-ureidometil-2-azetidinont kapunk, op. 218—220°C. IR (KBr) cm'1: 3480, 3370, 3220, 3070, 2940, 1740, 1650 NMR (d6-DMSO) Ô: 3,05 3,3 (2H, m, C4-CH2), 3,55 3,8 (1H, m, C4-H), 4,87 (1H, d, d, J=6, 9Hz, C3-H), 5,09 (2H, s, phCH2), 7,40 (5H, s, ph), 8,01 (1H, d, J=9Hz, C3-NH), 8,16 (1H, s, N,-H). Elemanalízis a C13H]6N404 összegképlet alapján: C(%)H(%)N(%) számított: 53,42 5,52 19,17 kapott: 53,11 5,37 19,00 4. referencia példa cisz-3-Benziloxi-karboxamido-4-cia nőmet il -l-(2,4-dimetoxi-benzil)-2-azetidinont (3,5 g) feloldunk 100 ml acetonban keverés és jéghűtés közben hozzáadunk 30 ml 30%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot. A kapott reakcióelegyhez 11 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegy pH-értékét 3 n sósav-oldattal 8-ra állítjuk be és csökkentett nyomáson bepároljuk a reakcióelegyet. A visszamaradó oldathoz nátrium-kloridot adunk és a kapott reakcióelegyet etil - acetát/tetrahidrofurán, (3:1) elegyével extraháljuk. Az extraktumot 3 n sósav-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlop-kromatográfiának vetjük alá szilikagéloszlopon (140 g), az oszlopot kloroform/etil-acetát (1:1) elegyével kezeljük, majd kloroform/etil-acetát/metanol (4:4:1) elegyével eluáljuk, így 1,45 g cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-karbamoilmetil-l- (2,4-dimetoxi-benzil)-2-azetidinont kapunk. IR (KBr) cm'1: 3280, 1755, 1685, 1640. NMR (d6-DMSO) 6: 2,38 (2H, d, J=6Hz, C4-CH2), 3,75 (3H, s, OCH3), 3,78 (3H, s, OCH3), 4,20 (2H, ABq, N,-CH2), 4,87 (1H, d, d, J=5,9Hz, C3-NH), 5,05 (2H, s, PhCH2), 7,38 (5H, s, Ph), 8,00 (1H, d, J=9Hz, C3-NH) 5. referencia példa cisz-3-Benziloxi-karboxamido-2-azetidin-4-karbonsavat (3 g) feloldunk tetrahidrofurán (80 ml) és víz (40 ml) elegyében, keverés és jéghűtés közben hozzáadunk 1,05 g 30 17 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 65
