194876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-szulfo- 2-azetidinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194876 gyület tisztaságától, az oldószertől, a kristályok előállítási módjától és a hőmérséklettől függ. A kristályok előállítását általában a 3 perc és 10 óra közötti idő alatt hajthatjuk végre 15—30°C hőmérsékleten. Az így kapott kristályokat kívánt esetben az említett szerves oldószerekkel mossuk és/vagy dehidratáljuk, szűréssel izoláljuk vagy centrifugáljuk. A kiindulási vegyületként alkalmazott nem kristályos (I’) általános képletű vegyület dinátrium sóját ismert módon állítjuk elő. így például az (I’) általános képletű vegyület — a képletben R’, R”” és R”” jelentése a már megadott — vízben vagy víznek és szerves oldószernek az elegyében készített oldatához vagy szuszpenziójához karbonsav-nátriumsót, például nátrium-hidroxidot, nátrium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot, alifás sav nátriumsóját, például nátrium-acetátot, nátrium-propionátot vagy nátrium-2-etil-hexanátot, aromás karbonsav nátriumsóját, így nátrium-benzoátot adunk mólekvivalensnyi menynyiségben vagy a (I*) általános képletű vegyületre vonatkoztatott kis feleslegben. így a dinátrium' só vizes oldatát kapjuk, amelynek liofilizálásával a nem-kristályos ót kapjuk. A találmány szerint kiindulási anyagként alkalmazott (II’) általános képletű vegyületeket — a képletben R’, R” és R”” jelentése a már megadott —, az (A’) vegyületet és a (LXXXI) általános képletű vegyületeket — a képletben R’, R”” és R’”” jelentése a már megadott — a 18), 19) 20) vagy 21) reakcióvázlat szerint vagy ezekkel analóg eljárásokkal állítjuk elő. A reakcióvázlatokban megadott képletekben DMB jelentése 2,4-dimetoxi-benzil-csoport, Cbz jelentése benziloxi-karbonil-csoport, Et jelentése etilcsoport, PNB jelentése p-nitro-benzil-csoport és R’ jelentése a már megadott. A 18) reakcióvázlatban alkalmazott kiindulási vegyület, azaz a (VIII’) képletű cisz-3-amino-4-metoxikarbonü-1 - (2,4-dimetoXi-benzil)-2-azetidin ismert vegyület, amelyet például a Journal of the American Chemical Society 99, 2352 (1977) irodalmi hely ír le. A vegyület könnyen előállítható. A (LXXXI) képletű vegyületet — a képletben R”” jelentése ClCH2CO-csoport, R’”” jelentése p-nitro-benzil-csóport és R’ jelentése a már megadott, a 21) reakcióvázlat szerint vagy más hasonló eljárással állíthatjuk elő. Ilyen eljárásokat ismertetnek például a 194 311/1981 és 011 965/1982 számú japán szabadalmi bejelentések. A leírtak szerint előállított (IP) általános képletű vegyületek — a képletoen R’, R” és R”” jelentése a már megadott — és a (LXXXI) általános képletű vegyület — a képletben R’, R”” és R’”” jelentése a már megadott — alkalmazhatók a reakcióban ismert módon történő izolálás és tisztítás után vagy a kapott reakcióelegyben is. 14 23 Találmányunkat a későbbiekben részletesen a kísérleti példákkal, a referencia példákkal és a kiviteli példákkal mutatjuk be. Ezek a példák csak a találmányunkat illusztrálják, nem korlátozzák annak oltalmi körét. A példákban leírtakról a szakember átlagos tudásának megfelelően el lehet térni,és ezek az eljárások is találmányunkat képezik. A példákban és a referencia példákban alkalmazott kromatográfiás eljárásban az eluáiást vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal összekötve végezzük, amennyiben másként nem adjuk meg. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot Merck 60 F254 lemezen végezzük, az oszlopkromatográfiás vizsgálatban alkalmazott eluálószer a vékonyrétegkromatogram kifejlesztéséhez alkalmazott oldószer, a detektálást UV-detektorral végezzük. További módszer lehet, hogy a vékonyréteg lemez megfelelő helyét 48%-os hidrogén - bromid - oldattal permetezzük be, melegítéssel hidrolizáljuk és meghatározzuk, hogy a folt színe pirosról bíborvörösre változik-e. A kapott frakciókat, amelyek a találmány szerinti vegyületeket tartalmazzák, összegyűjtjük. Ha két különböző kifejlesztő oldószert adunk meg, ez — amenynyiben másként nem adjuk meg — azt jelent > hogy a melléktermékeket az elsőként megadott oldószerrel, a találmány szerinti vegyületeket a másodikként megadott oldószerrel eluáljuk. Amberlite vagy Sephadex-oszlopon végzett tiszti.ás után először vizet, majd növekvő koncentráeiógradiensű etanolt engedünk át az oszlopon, ha másként nem adjuk meg a szárítást vízmentes nátrium-szulfáttal végezzük. Az Amberlite, a Dowex és a Sephadex a Rohm and Haas Co., (Amerikai Egyesült Államok), a Dow Chemical Co., és a Pharmacia Fine Chemicals cég termékei. Az NMR spektrumokat tetrametil-szilánnak belső vagy külső referenciaként történő alkalmazásával határozzuk meg EM390 (90 MHz) vagy Tgo (60 MHz) készüléken. A példákban és a referencia példákban alkalmazott rövidítések jelentése a következő: s = szingulett d = dublett t = triplett q = kvartett ABq = AB típusú kvartett dd = kettős dublett m = multiplett sh = váll br = széles J = kapcsolási állandó mg = milligramm g = gramm ml = milliliter 1 = liter ppm = part per million Hz = Herz A 6-értékeket ppm-ben adjuk meg. Ph = fenil Me - metil 24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
