194875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karboxamido-guanidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194875 10 g 1 - [2,3-dihidro- (4H) - ( 1,4-benzodioxin-2-il)-metil] -4- [ (N-ciano-N’-metil) -guanidinil]-piperidint feloldunk 500 ml n kénsav és 50 ml etanol elegyében. Az elegyet egy hétig állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, így színtelen kristályok válnak ki, melyeket leszűrünk, vízzel mosunk és szárítunk. Etil-acetátból történő átkristályosítás után, 6,1 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában. O.p.: 94-95°C. 2. példa 1 - [2,3-dihidro- (4H) - ( 1,4-benzodioxin-2- -il)-metil] -4- [ (N-karboxamido-N’-allil-guanidinil)] -piperidin és fumarátja 3.2 g 1-[(2,3-dihidro-(4H)-l,4-benzodioxin-2-il)-metil] -4- [ (-N-ciano-N’-al lil)-guanidinil-metil]-piperidint feloldunk 100 ml n kénsavban, és egy hétig állni hagyjuk szobahőmérsékleten. Az elegyet ezután meglűgosítjuk nátrium-hidroxiddal, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot elválasztjuk, mossuk vízzel, szárítjuk, és bepároljuk, 6,1 g olajos maradékot kapunk, melyet 3,3 g fumársav 100 ml etanollal készült oldatával felveszünk. A kapott kristályokat etanollal mossuk, és így a cím szerinti vegyület 6,5 g fumarátját kapjuk. O.p.: 200°C. 3. példa 1 - [ (2,3-dihidro- (4H) -1,4-benzodioxin-2- -il) - metil] -4- [ (N-karboxiamido-N’-metil) - -guanidinil-metil] -piperidin és fumarátja 3.2 g 1-](2,3-dihidro-(4H)-l,4-benzodioxin-2-il) -metil] -4- [ (N-ciano-N’-metil) -guanidinil-metil]-piperidin 100 ml n kénsavval készült oldatát egy hétig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot ezután nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk, és bepárlás után 3,1 g viszkózus olajos maradékot kapunk. A vegyület így nem kristályosodik, ezért fumaráttá alakítjuk. Az olajos maradékot 4 g fumársav 95%-os etanollal készült oldatával felvesszük, és kristályosítjuk. 3 g színtelen kristályt kapunk, amely 200—201°C-on olvad. A vegyület molekulánként 1/2 vízzel kristályosodik. 4. példa 1 - [ (2,3-dihidro- (4H) - ( 1,4-benzodioxin-2-il) -metil]- 4-[(N-karboxamido-N’-1,2,2- -1rimeti 1 -propi 1 ) -guanidinil-metil] -piperidin 10 g 1 - [ (2,3-dihidro-(4H) -( 1,4-benzodioxin-2-il) - metil] -4- [ (N-ciano-N' -1,2,2-trimetil-propil)-guanidinil-metil] -piperidint feloldunk 200 ml n kénsavban és 100 ml etanolban. Az oldatot egy hétig hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot szárazra pároljuk. Az olajos maradékot acetonitrilben újraoldjuk, ahol az anyag rögtön kristályosodik. A kapott kristályokat leszűrjük, acetonitrillel mossuk és szárítjuk. 3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. O.p.: 164-)65°C. 5 5. példa 1 -[(2,3-dihidro-(4 H)-1,4 - ben zo dioxin-’ -2-il)-metil] -4- [ (N-karboxamido-N’-alIil)-gunidinil-metil] -piperidin 6 g 1- [ (2,3-dihidro-(4H)-1,4-benzodioxin-2-il)-metil] -4- [ (N-ciano-N’-allil)-guanidinil-metil]-piperidint feloldunk 150 ml n kénsavban és az elegyet egy hétig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot ezután nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, kloroformmal extraháljuk, bepároljuk és így olajos maradékot kapunk, melyet kromatográfiásan tisztítunk szihcium-dioxid H (Merck gyártmány) töltetű oszlopon kloroform-izopropilamin-eleggyel eluálva. 4 g olajos anyagot kapunk, amelyet éterből kristályosítunk. O.p.: 80-82°C. 6. példa 1- [ (2,3-dihidro - (4H) -1,4-benzodioxin-2-il)-metil] -4- [(N-karboxamido-N’-ciklopropil)-guanidinil-metil] -piperidin 3,7 g 1-[ (2,3-dihidro-(4H)-1,4-benzodioxin-2-il) -metil] -4- [ (N-ciano-N’-ciklopropil) - -guanidinil-metil] -piperidint szuszpendálunk 50 ml 10%-os sósavban. Az elegyet viszszafolyó hütő alatt forraljuk 2 óra hosszat, majd hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre. A kapott oldatot nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot mossuk vízzel, szárítjuk nátrium-szulfáton és bepároljuk. Az olajos maradékot 3 g fumársav 50 ml etanollal készült oldatával felvesszük. A kristályosodást kaparással megindítjuk, egy éjszakán át 0°C-on állni hagyjuk, és a kikristályosodott fumarátot elkülönítjük, etanollal mossuk,majd vákuumban megszárítjuk.3,65g cím szerinti terméket kapunk fumarát formájában. O.p.: 194-196°C. 7. példa 1- [ (2,3-dihidro- (4H ) -1,4-benzodioxin-2-il) -metil] -4- [ (N-karboxamido-N’-morfolinil)-guanidinil-metil] -piperidin 4 g 1-[ (2,3-dihidro-(4H)-1,4-benzodioxin-2-il)-metil]-4- [ (N-ciano-N’-morfolinil) -guanidinil-metil] -piperidint feloldunk 50 ml etanolban, és 10 ml 2 n kénsavat adunk hozzá. Az elegyet egy hétig állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd nátrium-hidroxiddal semlegesítjük. Az oldatot ezután kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. 2,8 g cím szerinti terméket kapunk, melyet forró izopropil-éterben feloldunk. Lehűtés után egy éjszakán át állni hagyjuk, a képződött kristályokat leszűrjük, izopropil éterrel mossuk, és vákuumban megszárítjuk. O.p.: 150°C. 8. példa Az 1. példa szerinti módszerrel a következő vegyületeket állítjuk elő: — 1- [ (2,3-dihidro- (4H)-benzodioxin-2-il) --metil] -4- [(N-karboxamido-N’-allil)-guanidinil-metil] -piperidin O.p.: 80-82°C 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
