194875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karboxamido-guanidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194875 — 1 -[ (2,3-dihidro- (4H) -benzodioxin-2-íl) - -metil] -4-(N-karboxamido-N’-allil) -guanidinil-piperidin-fumarát O.p.: 200°C — 1- [ (2,3-dihidro-6-metii- (4H) -benzodioxin-2-il) -metil] -4- [ (N-karboxamido-N’-metil) -guanidinil-metil] -piperidin-fumarát O.p.: 215°C — 1- [ (2,3-dihidro- (4H)-benzodioxin-2-il) - -metil] -4- [ (N-karboxamido-N-metil) -guanidinil]-piperidin O.p.: 94-95°C — 1 - [ (2,3-dihidro-6-metil- (4H) -benzodioxin-2-il)-metil] -4- [ (N-karboxamido-N’-aliil) - -guanidinil-metil] -piperidin-fumarát O.p.: 160°C — 1- [l-(2,3-dihidro-(4H)-benzodioxin-2-il)-etil] -4- [(N-karboxamido-N’-allil)-guanidinil-metil] -piperidin-fumarát O.p.: 230°C — 1- [l-(2,3-dihidro-(4H):benzodioxin-2-il)- 2-hidroxi-etil] -4- [ (N-karboxamido-N -metil) -guanidinil-metil] - piperidin-fumarát O.p.: 250°C — 1- [l-(2,3-dihidro-(4H)ibenzodioxin-2-il)-etil] -4- [(N-karboxamido-N’-metil)-guanidinil-metil]-piperidin-fumarát (1/2 mól/ / mól vízzel kristályosodik) Op.: 250°C. 9. példa Gyógyszerkészítmény: 5 mg l-[(2,3-dihidro- (4H) -l,4-benzodioxin-2-il) -metil] -4- [ (N— ka rboxamido-N ’-met il) - guanidinil-metil] --piperidin-fumarátot tartalmazó tabletták 7 Hatóanyag 5 g Búzakeményítő 60 g Kukoricakeményítő 80 g Zselatin 7,5 g Mikrokristályos cellulóz (AVICEL néven forgalmazva) 35 g Magnézium-sztearát 2,5 g Talkum 2,5 g 1000 tablettához 10. példa A találmány szerinti eljárással készült vegyületek farmakológiai vizsgálata a) Akut toxicitás Az átlagos 50%-os letális dózist (LD 50) a találmány szerinti vegyületek nőstény EOPS (CESAL tenyészet) egerek 8-as csoportjainak történő orális adagolása útján határoztuk meg D.E.J.CAMPBELL és W.RICHTER módszere szerint (Acta Pharmacol, and Toxicol. 25, (1967) 345). Az állatokat 5 napig figyeltük meg. A találmány szerinti vegyületek átlagos letális dózisa 600 és 800 mg/kg között van. b) A központi idegrendszerre kifejtett hatás vizsgálata A találmány szerinti vegyületeket orálisan adagoltuk nőstény EOPS (CESAL tenyészet) egerek 5-ös csoportjainak 5 és 50 mg/kg között emelkedő adagokban. Az adagolás után egy órával végeztük a következő vizsgálatokat: húzás, szűk folyosó, menekülés fa lap lyukakkal, hőmérséklet, szemhéjcsüngés és elektrosokk. A találmány szerinti vegyületek 50 mg/kg dózisnál enyhe szemhéjcsüngést, a hőmérséklet csökkenését és a kíváncsiság és mozgékonyság csökkenését okozza. .. c) Patkányok vérnyomására gyakorolt hatás A vizsgálatot előzőleg érzéstelenített, normális vérnyomású patkányokkal végeztük, amelyeknek a találmány szerinti vegyületeket intravénásán adagoltuk 0,2-2 mg/kg dózisban. Ezek a dózisok jól észlelhető vérnyomáscsökkenést, enyhe szívverés lassulást és észlelhető adrenerg inhibitor hatást okoznak. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános kepletű karboxamido-guanidinek előállítására, ahol Rí és R2 egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatomot, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, trifluor-metil-, nitro- vagy aminocsoportot jelent, vagy R, és R2 együttesen alkilén-dioxi-csoportot képvisel, R3 jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú cikloalkil-, aril-(rövidszénláncú alkil)- vagy rövidszénláncú alkenilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú cikloalkil-, aril-(rövidszénláncú alkil)-, rövidszénláncú alkenil- vagy acilcsoport, vagy R3 és R4 együttesen egy, nitrogént és adott esetben más heteroatomot is tartalmazó, 3-7 tagú heterociklusos gyűrű alkilénláncát képviseli, n értéke 0 vagy 1, n’ értéke 0 vagy 1, \ jelentése egyszerű kötés vagy -CHr csoport és B jelentése -CHOH- vagy -CO- csoport, vagy \ jelentése -CHOH- vagy -CO- csoport és B jelentése egyszerű kötés vagy -CH2- csoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü ciano-guanidint — ahol R,, R2, R3, R4, \, B, n és n’ jelentése a fenti — savasan hidrolizálunk, és a kapott (I) általános képletü vegyületet kívánt esetben szerves vagy szervetlen savval sóvá alakítjuk, vagy optikai'ag aktív izomerré rezolváljuk egy optikailag aktív savval végzett kisózás útján, vagy amennyiben R4 jelentése hidrogénatom, egy karbonsav funkciós származéka segítségével végzett acilezéssel R4 helyén acilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületté alakítjuk. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállí‘ására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet — ahol R,, R2, R3, R4, A, B, n és n’ jelentése az 1. igénypont szerinti — vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
