194871. lajstromszámú szabadalom • Gumirugózású felfüggesztés
194871 fii oldószert vagy vehikulumot, így valamilyen zsíros olajat, mint pl. szezámolajat, vagy szintetikus zsírsav-észtereket, mint pl. etil-oleátot vagy triglicerideket tartalmaznak. Ugyancsak parenterálisan beadható készítmények az injekciós beadásra alkalmas vizes szuszpenziók, melyek viszkozitásnövelő anyagokat, mint pl. nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben még valamilyen stabilizálószert tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket ismert módszerekkel, így a szokásos keverési, granuláló, drazsírozó, oldó és liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő. Az orális beadásra alkalmas készítményeket például úgy készíthetjük, hogy a hatóanyagot szilárd hordozóanyagokkal kombináljuk, majd a kapott keveréket adott esetben granuláljuk és a keveréket vagy a granulátumot — kívánt vagy szükséges esetben alkalmas segédanyagok hozzátétele után — tablettákká vagy drazsémagokká dolgozzuk fel. 1. példa 24 g 2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-3- ( 1 -benzo-triazolil)-észter-5-metil-észter 60 ml dimetíl-formamiddal készített oldatához argonatmoszféra alatt egymás után 12,1 ml N-etil-morfolint és 13 g 2- [4- (p-fluor-benzoil) -piperidino] -etil-amin-hidrokloridot adunk, majd a kapott szuszpenziót 1 óra hosszat jeges hűtés közben, ezt követően 1 órán át 20°C hőmérsékleten, végül 17 órán keresztül 60°C-os fürdővel melegítve keverjük. A reakcióelegyből ezután forgó bepárlóberendezésben igen nagy vákuum alatt eltávolítjuk az oldószert, majd a maradékot 150 ml etil-acetátban és 50 ml vízben oldjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers terméket 1 kg szilikagélen kromatografáljuk — először a szennyezések elválasztása céljából metilén-diklorid — metanol (95:5) eleggyel, majd a kívánt termék kinyerése céljából metilén-diklorid — metanol (9:1) eleggyel eluáljuk. Az oldószer eltávolítása után kapott terméket etil-acetátban oldjuk és 30 ml 2 n sósav hozzáadásával hidrokloriddá alakítjuk át. Ezt leszívatjuk, majd vízzel cs etil-acetáttal mossuk. Ezután a sót 60 ml etanol-víz (1:1) elegyből átkristályositjuk és így 2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil)-l ,4- -dihidropiridin-3-karbonsav-metil-észter-5-N-[2- [4- (p-f luor-benzoil) -piperidino] -etil] -karboxamid-hidrokloridot kapunk, amely 200°C-tól bmulik. A kiindulási anyagot az alábbiak szerint lehet előállítani: 2,6-di met il-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-monometil-észter [11,706 számú európai szabadalmi bejelentés], 3,4 g 1-hidroxi-benzo-triazol és 4,6 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát 16 órán át 0— 5°C hőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt állni hagyjuk. Ezután a kikristályosodott N,N-diciklohexil-karbamidol szűréssel elkülönít- 8 13 jük. A sárga színű szűrlethez jégfürdővel történő hűtés közben 300 ml vizet adunk és ezt még további 1 óra hosszat 0—5°C hőmérsékleten tartva keverjük, amikor is a nyers termék amorf formában kiválik. Ezt kiszűrjük, a szűrési maradékot 400 ml vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk. További tisztítás céljából a nyers terméket 40 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot 1 órán át 0—5°C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a kikristályosodott N,N’-diciklohexil-karbamidot szűrés útján eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. így nagyon viszkózus hab formájában megkapjuk a 2,6- -dimetil-4- (3-nitro-fenil) - 1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-( 1-benzó-triazolil) -észter-5-metil-észtert. 2. példa 11,9 g 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihi dropiridi n-3,5-dika rbonsav-metil-észter-2- -klór-etil-észter (1.: a 2,407,115 számú német szövetségi köztársaságbeli nyílvánosságrahozatali iratban), 7,3 g 4-(p-fluor-benzoil)-piperidin-hidrokloríd, 11,4 ml N-etil-N,N-diizopropil-amin és 60 ml xilol elegyét argonatmoszféra alatt 150°C hőmérsékletű fürdőn történő melegítés közben 8 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert egy forgó bepárlóberendezésben vákuum alatt eltávolítjuk, ami után 30 g barna színű olajos anyagot kapunk. Ezt 150 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel felveszszük. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist vízzel,'majd telített vizes nátrium-klorid -oldattal mossuk és ezt követően nátrium-szulfát felett szárítjuk. Ezt az oldatot szárazra pároljuk és a maradékként kapott 20 g olajos konzisztenciájú anyagot 700 g szilikagélen (Kieselgel Merck 9385, szemcseméret: 0,04— 0,063 mm) hexán — etil-acetát (1:1) eleggyel kromatografáljuk. Az eluált terméket éterben oldjuk, majd az oldathoz cseppenként 3 n éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk; ennek hatására kiválik a 2,6-dimetil-4-(3-nitro- fenil) -1,4-dihid ropiridin-3,5-dika rbonsav-metil-észter-2- [4 - (p-fluor-benzoil) - piperidino] - -étil-észter-hidroklorid, amely 136°C-nál kezd olvadni, bomlás közben. 3. példa 18,2 g 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihi dropiridi n-3,5-dika rbonsav-metil-észter-6- -klór-n-hexil-észtert és 16,6 g 4-(p-fluor-benzoil)-piperidint 140°C hőmérsékletű fürdővel történő melegítés közben egy spatulával addig keverünk, amíg az anyag teljesen megolvad; az olvadékot ezután még 1 órán át 140°C-on tartjuk. Ezután a reakciómasszát kikaparjuk a lombikból és azt 250 ml etil-acetátból, 350 ml metilén-dikloridból és 100 ml 50%-os vizes kálium-karbonát-oldatból álló keverékben jól felkeverjük. Ezt követően a szerves fázist vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk, majd kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 700 g szilikagélen kromatografáljuk, amihez eluálószerként hexán — etil-acetát — metanol (4:4:0,5) elegyet használunk. Ilyen módon eljárva 2,6-14 5 10 15 20 25 30 35 40 4£. 50 55 60 65
