194871. lajstromszámú szabadalom • Gumirugózású felfüggesztés
194871-dimetil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-metil-észter-6- [4- (p-fluor-benzoil) -piperidino] -n-hexil-észtert kapunk, melyet éteres hidrogén-klorid-oldattal reagáltatva amorf hidrokloriddá alakítunk át. A nevezett só 45°C-tól olvad. A kiindulási anyagként használt 2,6-dimetil-4- (3-nrtro-fenil) -l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-metil-észter-6-klór-n-hexil-észtert a 2,407,115 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat 11. példájában leírt eljárással analóg módon lehet előállítani.Ennek során acetecetsav-6-klór-n-hexil-észterből indulunk ki és a nyers terméket vetjük alá a további feldolgozási műveleteknek. 4. példa 16,4 g 2,6-dimetil-4-(3-nítro-fenil) -1,4-dihidropi ridin-3,5-dika rbonsav-meti 1-észter-3- -klór-propil-észtert és 16,6 g 4-(p-fluor-benzoil)-piperidint argonatmoszféra alatt 1 órán keresztül 145°C hőmérsékletű fürdővel mele-. gítünk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 100 ml etil-acetátot és 50 ml 2 n sósavat adunk hozzá, majd a masszát ezekben a teljes feloldódásig keverjük. A részben olajos konzisztenciájú vizes-savas fázis pH-ját 50%-os kálium-karbonát-oldattal 10-re beállítjuk, majd metilén-dikloridot adunk hozzá és leszívatjuk. A szűrlet metilén-dikloridos fázisát elválasztjuk, majd bepároljuk, a kapott maradékot etil-acetátban oldjuk, ezt az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az anyagot ezt követően 1 kg szilikagélen (Kieselgel Merck 9385) keresztül szűrjük, fűttatószerként hexán — etil-acetát — metanol (4:2:0,5) elegyet használunk. Feldolgozás után 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin - 3,5- -dikarbonsav-metil-észter-3- [4- (p-fluor-benzoil)-piperidino]-propil-észtert kapunk és ezt éteres hidrogén-klorid-oldattal hidrokloriddá alakítjuk át. A nevezett só izopropanolban végzett átkristályosítás után 198—205°C között, gázfejlődés közben olvad. A kiindulási anyagként használt 2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidropiridin-3,5-dika rbonsav-meti l-észter-3-kl ór-propil-észté rta 2,407,115 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat 11. példájában leírtakkal analóg módon, acetecetsav-3-klór-propil-észter felhasználásával lehet előállítani és a kiindulási anyagot nyers termék formájában tovább feldolgozzuk. 5. példa 11 g 2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-metil-észter-3-klór-etil-észterből, 6,4 g 4- (2-tenoi 1 )-piperidinból és 8,8 ml 1,8-diaza-biciklo [5,4,0] undec-7-énből álló keveréket 1 órán keresztül 150°C hőmérsékletű fürdőben argongáz alatt keverünk. Ezután az olvadékot 100 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot három ízben 1 n sósavval mossuk. A vizes-savas oldat pH-ját 50%-os kálium-karbonát-oldattal 9—10 közötti értékre beállítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A nátrium-szulfát felett szárított szerves íá-15 zíst bepároljuk és a maradékot éterben oldjuk. Ehhez éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk és így megkapjuk a 2,6-dimetil-4-(3- -nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-metil-észter-2- [4- (2-tenoil) -piperidino] - -etil-észter-hidrokloridot, amely 140—145°C között olvad, 120°C-nál kezdődő színtereződés közben. 6. példa 8.4 g 2,6-dimetiI-4-(2,3-diklór-fenil) -1,4- -dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-metil-észter-2-klór-etil-észter és 8,8 g 4- (p-fluor-benzoil) - -piperidin keverékét 1 órán át 145°C hőmérsékleten argongáz alatt keverjük. Az anyagot feldolgozzuk és a kapott maradékot 500 g szilikagélen kromatografáljuk, ami után amorf anyag formájában megkapjuk a 2,6-dimetil-4- (2,3-diklór-fenil) -1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-metil-észter-2- [4- (p-fluor-benzoil)-piperidino]-etil-észter terméket. Ennek NMR-spektrumában az alábbi jellegzetes sávok vannak: 'H-NMR (CDC13): 2,3 és 2,4 [2s, 6H, 2 H3C-C (2 ill. 6)]; 3,6 [s, 3H, H3C-OOC] ; 5,4 [s, 1H, H-C (4)], 7,1—8,1 (m, 7H, 7 aromás H). R/: 0,40 (hexán — etil-acetát — metanol = ==4:2:1 eleggyel). A kiindulási anyagként használt 2,6-dimetil-4- (2,3-diklór-fenil) -1,4-dihidropi ridin-3,5- -dikarbonsav-metil-észter-2-klór-etil-észtert a 2,407,115 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat 11. példájában leírtakkal analóg módon, 2,3- -diklór-benzaldehid felhasználásával lehet előállítani és a kiindulási anyagot nyers termék formájában tovább feldolgozzuk. 7. példa 4.4 g 4-(p-fluor-benzoil)-piperidin és 4,1 g 2,6-dimetil-4- (2,l,3-benzoxadiazol-4-il)-l ,4- -dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-metilészter-3- -klór-propilészter keverékét a 6. példában leírtakkal analóg módon regáltatjuk. A szilikagélen végzett kromatografálás után kapott maradék: 2,6-dimetil-4-(2,l,3-bezoxadiazol-4-il)-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-észter-3- [4- (p-fluor-benzoil) -piperidino] -propil-észter, melynek NMR-spektrumában az alábbi jellegzetes sávok vannak: 'H-NMR (CDC13) : 2,4 (2s, 6H, 2 H3C-C (2 ill. 6)); 3,6 (s, 3H, H3C-OOC); 4,1 (t, 2H, H3C-OOC) ; 5,4 [s, 1H, H-C (4) ] ; 7,2—8,1 (m, 7H, 7 aromás H). R/: 0,27 (hexán — etil-acetát — metanol = = 4:2:1 eleggyel). A kiindulási anyagként szükséges 2,6-dime:il-4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-il)-l,4-dihidropi’idin-3,5-dikarbonsav-metil-észter-3-klór-propilésztert a 2,407,115 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat 11. példájában leírtakkal analóg módon, 3-klór-propil-acetoacetátból, 2,1,3-benzoxadiazol-4-karbaldehidből és metil-3-amino-krotonátból állíthatjuk elő és az említett kiindulási anyagot nyers termék formájában vetjük alá a további feldolgozási műveleteknek. 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
