194870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin-karbonil-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194870 tíam, cefotaxim, cefarin, ceftizoxim, cefradin vagy cefaloglicin. Az (I) általános képletű l-szulfo-2-oxo-azetidin-származékok előállíthatok — miként említettük — valamely (II) általános képletű vegyület szulfonálása útján. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket használhatjuk különböző savakkal vagy bázisokkal alkotott sóik, továbbá észtereik vagy szilil-származékaik formájában. Minthogy a (II) általános képletű vegyületek a 3- és 4-helyzetben helyettesítőt tartalmaznak, cisz- vagy transz-izomer vagy ezek elegye formájában lehetnek. Ezen túlmenően a 3- és a 4-helyzetű szénatomok aszimmetrikus voltára tekintettel elméletileg összesen legalább négy sztereoizomer létezik. Ezeket a sztereoizomereket használhatjuk külön-külön vagy elegyeik formájában. Ugyanez az eset, ha R vagy R1 helyettesítő tartalmaz aszimmetrikus szénatomot. Ilyenkor is a megfelelő sztereoizomereket használhatjuk külön-külön vagy elegyeik formájában. A (II) általános képletű vegyületek sói és észterei közül például az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban ismertetett sókat vagy észtereket említhetjük. A (II) általános képletű vegyületek ugyanakkor szililezhetők is egy megfelelő szililezőszerrel. Szililezőszerként például a (C) általános képletű vegyületeket «r» a képletben P1, P2 és P3 mindegyike szénhidrogénből leszármaztatható csoportot, például 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- (mint például metil-, etil-, n-propil-, izopropil- vagy n-butil-) vagy aril- (mint például fenil- vagy tolilcsoportot) jelent és Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, továbbá P1, P2 és P3 közül egy vagy kettő is jelenthet halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot és P1, P2 és P3 közül egy jelenthet hidrogénatomot — használhatjuk. Szililezőszerként használhatunk továbbá hexa(l—4 szénatomot tartalmazó) alkil-ciklotriszilazánokat, okta(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-ciklotetraszilazánokat vagy bisz- [tri ( 1 — 4 szénatomot tartalmazó)alkil-szilil] -acetamidokat. Az előnyös szililezőszerek a (Cl) általános képlettel — a képletben Y jelentése reakcióképes, a sziliIvegyületből felszabaduló csoport, Y1 és Y2 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, fenil- vagy benzilcsoportot jelentenek és Y3 jelentése terc-butil- vagy izopropilcsoport — jellemezhetők. Y1 és Y2 jelentésében az alkilcsoport lehet például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil- vagy terç-butil-csoport, míg az alkoxicsoportra példaképpen a metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi- vagy a terc-butoxi-csoportot említhetjük. A szili 1 vegyülétből felszabadulni képes reakcióképes csoport lehet például halogén9 6 atom (így például klór- vagy brómatom); N- (trialkil-szilil) -trifluor-acetimidoiloxi-csoport; N- (trialkil-szilil) -acetimidoiloxi-csoport; acil-amino-csoport (így például formil-amino-, acetil-amino-, propionil-amino-, butiril-amino- vagy trifluor-acetil-amino-csoport) ; trialkií-szilil-amino-csoport (így például terc-butil-dimetil-szilil-amino-, izopropil-dimetil-szilil-amino- vagy klórmetil-dimetil-szilil-amino-csoport) ; aminocsoport; alkil-amino-csoport (így például metil-amino-, etil-aminovagy propil-amino-csoport) ; N,N-dialkil-amino-csoport (így például N,N-dimetil-amino-, N-klórmetil-N-metil-amino-, N,N-dietil-amino-, N,N-dipropil-amino-, N-metil-N-etil-amino-, N-metil-N-propil-amino- vagy N-etil-N-propil-amino-csoport) vagy heterociklusos csoport (így például imidazolilcsoport). Ami ennek a reakcióképes csoportnak az alkilrészét illeti, az előnyösen 1—4 szénatomot tartalmaz. Példaképpen a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil- vagy a terc-butil-csoportot említhetjük. A fentiekben említett szililvegyületekre konkrét példaként a következő vegyületeket em'íthetjük: N,0-bisz- (terc-butil-dimetil-szilil) -trifluor-acetamid, N,0-bisz- (izopropil-dimetil-szilil) -acetamid, bisz ( dimetil-izopropil-szdil)-acetamid, izopropil-dimetil-szilil-acetamid, bisz (dimetil-terc-buti 1 -szilil) -acetamid, N-metil-N-terc-butil-dimetil-szilil-acetamid, N-metil-N-izopropil-dimetil-szilil-trifluor-acetamid, N-terc-butil-dimetil-szilil-dietil-amin, 1,3-bisz (klór-metil) -1,1,3,3-tetra (terc-butil-dimetil)-diszilazán, N-izopropil-dimetil-szílil-imidazol, tere-butil-difenil-klór-szilán, izopropil-dietil-klór szilán, izopropil-metil-diklór-szilán, terc-butil-dimetil-klór-szilán, izopropil-dimetil-klór-szilán vagy terc-butil-dietil-klór-szilán. Ezek közül előnyös a terc-butil-dimetil-klór-szilán vagy az izopropildimetil-klór-szilán alkalmazása. A szililezési reakciót önmagában ismert módon hajtjuk végre. A szililezési hőmérséklet mintegy 0—50°C, előnyösen 38°C-nál nem nagyobb, rendszerint szobahőmérséklet (mintegy 20'C). A reakcióidő néhány perc (mintegy 10 perc) és mintegy 24 óra között változhat. A reagáltatást célszerűen oldószerben, például etil-acetátban, dioxánban, tetrahidrofuránban, N,N-dimetil-acetamidban, N,N-dimetil-form araidban, diklór-metánban, kloroformban, benzolban, toluolban, acetonban, metil-etil-ketonban vagy acetonitrilben vagy ezek elegyében vagy bármely más olyan oldószerben hajtjuk végre, amely a reaktánsokka! szemben kémiailag közömbös. A reagáltatást végrehajthatjuk egy szervetlen bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát; egy trialkil-amin, például trietil-amin vagy tributil-amin; egy triaralkil-amin, például benzil-amin; egy szerves tercier amin, például N-metil-morfolin, N-metil piperidín, egy N,N-dialkin-anilin-, egy N,N-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
