194870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin-karbonil-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194870-dialkil-benzil-amin, piridin, pikolin vagy lutidin; vagy pedig egy olyan szerves bázis, mint az 1,5-diaza-biciklo [2,2,2]oktán vagy az 1,8-diaza-biciklo [5,4,4] undec-7-én jelenlétében. Ha a bázis folyékony halmazállapotú, akkor oldószerként is szolgálhat. A (II) általános képletű vegyületeknek a fentiekben ismertetett módon előállított szililszármazéka a találmány szerinti szulfonálási reakcióban elkülönítés nélkül vagy pedig ismert módon végzett elkülönítés és tisztítás után felhasználható. A szulfonálási reakció nem más, mint egy szulfocsoport bevitelére alkalmas reakció. Végrehajtása során valamely (II) általános képletű vegyületet kén-trioxiddal vagy ennek valamilyen reakcióképes származékával kezelünk. A ként-trioxid reakcióképes származékaként használhatjuk például a kén-trioxid N,N-dimetil-formamiddal, piridinnel, dioxánnal, trimetil-aminnal vagy klór-szulfonsavval alkotott adduktját. A reagáltatás során 1 mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva mintegy 1 —10 mól, előnyösen 1—5 mól mennyiségben használjuk a kén-trioxidot vagy valamelyik reakcióképes származékát. A reakcióhőmérséklet mintegy —78—80°C, előnyösen —20—60°C. A reagáltatáshoz alkalmazhatunk oldószert. Az e célra alkalmazható oldószerek közé tartozik a víz, az éterek, például a dioxán, tetrahidrofurán vagy a dietil-éter; észterek, például az etil-acetát vagy hangyasav-etilészter; halogénezett szénhidrogének, például a kloroform vagy a metilén-klorid; szénhidrogének, például a benzol, toluol vagy n-hexán; amidok, például az N,N-dimetil-formamid vagy az N,N-dimetil-acetamid, vagy pedig ezeknek az oldószereknek az elegyei. A reagáltatás befejeződik rendszerint néhány perc és náhány óra közötti időn belül, a konkrét esetben használt kiindulási (II) általános képletű vegyület és szulíonálószer minőségétől, a reakcióhőmérséklettői és az oldószertől függően, de egyes esetekben napokra van szükség a reakció befejeződéséhez. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet önmagukban ismert tisztítási és elkülönítési lépéseknek, például oldószeres extrahálásnak, átkristályosításnak vagy kromatografálásnak vetjük alá, tetszőleges tisztaságban kapva az (I) általános képletű célvegyületet. Alternatív módon az (I) általános képletű vegyület egy része a találmány értelmében előállítható valamely (III) általános képletű vegyület — a képletben R és X jelentése a korábban megadott — acilezése útján. Az acilezés végrehajtása során valamely (III) általános képletű vegyületet vagy valamilyen sóját, észterét vagy szilil-származékát egy acilezőszerrel reagáltatjuk, egy mól (III) általános képletű vegyületre vonatkoztatva legalább 1 mól, előnyösen 1,2—4 mól 11 acilezőszert használva. Ehhez a reagáltatáshoz acilezőszerként olyan szerves karbonsavat vagy ennek reakcióképes származékát használjuk, amely az R1 jelenlésében szereplő acilcsoportot tartalmazza. így a karbonsav az R°COOH általános képlettel jellemezhető, amely képletben R°CO-olyan acilcsoport, amelynek jelentése megegyezik az R1 jelentésében említett acilezett aminocsoport acilrészének korábban megadott jelentésével. A szerves savak alkalmazható reakcióképes származékai közé tartoznak többek között a savanhidridek, reakcióképes amidok és reakcióképes észterek. A szerves savak ilyen reakcióképes származékaira a következő példákat említhetjük: 1) Savanhidridek: A savanhidridek közé tartoznak többek között a például halogén-hidrogénekkel (így például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal), monoalkil-karbonsavakkal, alifás karbonsavakkal (így például ecetsavval, pivalinsavval, valeriánsavval, izovaleriánsavval vagy triklór-ecetsavval) vagy aromás karbonsavakkal (így például benzoesavva!) alkotott vegyes anhidridek, továbbá a szim metrikus savanhidridek. 2) Reakcióképes amidok: A reakcióképes amidok közé tartoznak például a pirazollal, imidazollal, 4-helyettesített imidazolokkal, dimetil-pirazollaI vagy benzotriazollal alkotott amidok. 3) Reakcióképes észterek: A reakcióképes észterek közé tartoznak többek között az olyan észterek, mint például a metil-, etil-, metoxi-metil-, propargil-, 4-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, triklór-fenil-, pentaklór-fenil és a mezil-fenilészterek, valamint az olyan alkoholokkal alkotott észterek, mint például az l-hidroxi-lH-2-piridon, N-hidroxi-szukcinimid vagy az N-hidroxi-ftálimid. A konkrét esetben alkalmazott sav minőségétől függően választjuk meg a fentiekben felsorolt reakcióképes származékok közül a konkrét esetben használtat. Ha viszont acilezőszerként szabad savat használunk, akkor az acilezést előnyösen egy kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra hasznosítható kondenzálószerekre példaképpen megemlíthetjük az N,N’-diciklohexil-karbodiimidet, N-ciklohexil-N’-morfolinoetil-karbodiimidet, N-ciklohexil-N’- (4-dietil-amino-ciklohexil)-karbodiimidet vagy az N-etil-N’í3-dimetil-amino-propil) -karbodiimidet. Az acilezést rendszerint oldószerben hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószerek közé tartozik a víz, aceton, dioxán, acetonitril, metilén-klorid, kloroform diklór-etán, tetrahidrofurán, etil-acetát, N,N-dimetii-formamid, N,N-dimetil-acetamid, piridin és más, a raktánsokkal szemben közömbös ismert szervesoldószer. Ezek közül használhatunk hidrofil-oldószereket, például vízzel alkotott elegyeket. 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
