194870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin-karbonil-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194870 135. Példa A 2. példa szerinti módon eljárva cisz-3- [2- (2-amino-4-tiazolil) -2- (metoxi-imino) - -acetamido] -4- (karbamoil-oxi-metil) -2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót (szín-izomer) állítunk elő. IR-SRektruma 3400, 1780, 1690, 1645. NMR-spektruma (Dg—DMSO, ppm): 3,83 (3H, s, NOCH3), 5,24 (1H, dd, J= =5 Hz, 9 Hz, C3—H), 6,36 (2H, br.s, NH2), 6,70 ( 1H, s, CV képletü csoport), 7,10 (2H, br.s, NH2), 9,10 (1H, d, J=9 Hz, C3—NH). Elemzési eredmények a CnH13N608S2Na.3H20 képletre: számított: C% =26,50, H%=3,84,'N% = 16,86; talált: C% =26,51, H%=3,49, N% = 16,42. 136. Példa 3 ml száraz N,N-dimetil-formamidban 1,08 g, a 12. referencia példa szerinti módon előállított, cisz-3-(benzil-oxi-karboxamido)-4-(jód-metil)-2-oxo-azetidint oldunk és —78 C°-on, 5,8 ml 1,56 mólos kéntrioxid-N.N-dimetil-formamid komplex oldatot adunk hozzá. Az elegyet 3—5 C°-on 17 órán át keverjük, majd előbb 0,73 ml piridint, azután 95 ml dietil-étert adunk hozzá. A szilárd csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd 50 ml vízben szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 30 ml Dowex 50W Na -alakú gyantát adunk és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A gyantát kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot Amberlite XAD—II oszlopon kromatografálással tisztítjuk; az elúciót 10—20%-os etanollal végezzük. Az eluátumot bepárolva és fagyasztva szárítva cisz-3- (benzil-oxi-karboxamido) -4 - (jód-metil) -2-oxo-azetidin-1-szülfonsavmátriumsót kapunk színtelen porként. IR-spektruma (v^c^): 1770, 1690. NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 3,2- 3,7 (2H, m, CH2I), 4,0—4,3 (1H, m, C4—H),4,94 (1H, dd, J=5 Hz, 10 Hz C3—H), 5,08 (2H, s, COOCH2), 8,13 (1H, d, J=10 Hz, C3—NH). Elemzési eredmények a C12Hl2IN2Na06S. .H20 képletre: számított: C% =30,01, H%=2,94, N%=5,83; talált: C% =30,08, H%=2,73, N%=6,06. 137. Példa 30 ml piridinben 320 mg cisz-3- (benzil-oxi-karboxamido) -4- (jód-metil) -2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót szuszpendálunk és a szuszpenziót 9 órán át forraljuk. A piridint vákuumban lepároljuk és a maradékhoz 50 ml dietil-étert adunk, aminek hatására olajos csapadék válik ki. Az éteres fázist elöntjük és a csapadékot kétszer mossuk dietil-éterrel. Ezután 50 ml vizet adunk az anyaghoz, az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szurletet vákuumban bepároljuk. A maradékot Amberlite XAD—II oszlopon kromato-75 grafálással tisztítjuk; az elúciót 20%-os etanollal végezzük. Az eluátumot bepárolva és fagyasztva szárítva cisz-3-(benzil-oxi-karboxamido) -4- (piridinio-metil)-2-oxo-azetidin -1- -szulfonátot kapunk színtelen porként. IR-spektruma (v^cm'1): 1770, 1710. NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 4,5- 4,7 (1H, m, C4—H), 4,87 (2H, d, J=6 Hz, C4—CH2), 5,06 (2ft, s, COOCH2), 5,08 (1H, dd, J=6 Hz, 10 Hz, C3—H) 7,37 (5H, s, C6H5), 7,96—8,26, 8,4—8,7 8,9—9,2 (m, C3—NH, piridin gyűrű protonjai). Elemzési eredmények C17H17N306S képletre: számított: C%=49,87, H%=4,67, N% = 10,26; talált: C% =49,66, H%=4,50, N% = 10,20. 138. Példa 12 ml száraz N,N-dimetil-formamidban 1,537 g, a 165. referencia példa szerinti módon előállított, cisz-3- (benzil-oxi-karboxamido) -4-karbamoil-2-oxo-azetidint szuszpendálunk, és —78 C°-on 10,51 mmól kéntrioxid-N,N-dimetil-formamid komplex oldatát adjuk hozzá. Az elegyet hűtőszekrényben 3 órán át állni hagyjuk, majd jeges hűtés közben előbb 0,85 ml piridint, azután 40 ml dietil-étert adunk hozzá. A kiváló csapadékot 3X50 ml dietil-éterrel mossuk, majd az étert vákuumban elpároljuk. A maradékhoz 10 ml vizet és 40 ml Dowex 50W Na+-alakú gyantát adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A gyantát kiszűrjük és a szűrletet Amberlite XAD—II oszlopon kromatografálással tisztítjuk; eluensként vizet használunk. Az eluátum fagyasztva szárításával cisz-3- (benzil-oxi-karboxamidol -4-karbamoil-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-nátriumsót kapunk. IR-spektruma (v*BaW) : 3410, 3250, 1780, 1680. NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 4,26 (1H, d, J=6 Hz, C4—H), 4,98 (1H, dd, J=6 Hz, 9 Hz, C3—H), 5,02 (2H, ‘ s, QH5CH2), 7,32 (5H, s, C6H5), 7,67 (1H, d, J=9 Hz, C3— — NH). A 168. referencia példa szerinti módon előállított transz-3-(benzil-oxi-karboxamido) - -4-karbamoil-2-oxo-azetidint ugyanezzel a módszerrel alakítjuk transz-3- (benzil-oxi-karboxamido) -4-karbamoil-2-oxo-azetidin-1 - -szulfonsav-nátriumsóvá. Ez a termék erősen nedvesívó por, ezért közvetlenül felhasználtuk a következő reakciólépésben. 139. Példa cisz-3- (Benzil-oxi-karboxamido) -4-karbamoil-2-oxo-azetidin-l-szül fonsav-nátrium - sóból a 66. példa szerinti módon cisz-3-{2- [2-klór-acetamido)-4-tiazolil] -2- [1-metil -1 - (p-nitro-benzil-oxi-karbonil) -etil-oxi-imino] -acetam ido)-4-karba moil-2-oxo-azeti din -1 - -szulfonsav-nátriumsót (szín-izomer) állí-76 39 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
