194870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin-karbonil-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194870 CV képletű csoport), 7,2 (2H, s, NHj), 9,05 (1H, d, J=9 Hz, C3— —NH). Elemzési eredmények a C,5H18N5NaO)0S2. OH O kénletreszámított: C% =32,67, H%=4,02, N% = 12,70 talált: C% =32,63, H%=3,96, N% = 12,43 126. Példa Az 59. példa szerinti módon eljárva cisz-3-{2- [2- (klór-acetamido) -4-tiazolil] -2- [ 1 -metil-1 - [2- (trimetil-szilil) -etoxi-karbonil] -etoxi-imino] -acetamido)-4- (metoxikarbonil)-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-nátriumsót (szín-izomer) állítunk elő. IR-spektruma (v^o-r4); 3400, 1775, 1740. NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 0,92 (2H, CH2Si), 1,45 (6H, s, NOCMe2), 3,64 (3H, s, COOCH3), 4,16 (2H, COOCH2), 4,35 (2H, s, C1CH2), 4,50 (1H, d, J=6 Hz, C4—H), 5,50 (1H, dd, J=6 Hz, 9 Hz, C3—H), 7,24 (1H, s, CV képletű csoport), 9,11 (1H, d, J=9 Hz, C3—NH), 12,89 (1H, br.s, ClCH2CONH). 127. Példa A 60. példa szerinti módon eljárva cisz-3-(2-(2-amino-4-tiazolil)-2- [1-metil-l- [2- (trimetil-szilil) -etoxi-karbonil] -etoxi-imino] -acetamido}-4- (metoxi-karbonil) -2-oxo-azetidin-1 - -szulfonsav-nátriumsót (szín-izomerl állítunk elő. IR-spektruma (v^cw’); 3410, 1780, 1740, 1675. NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 0,95 (2H, CH2Si), 1,48 (6H, s, NOCMe2), 3,66 (3H, s, COOCH3), 4,18 (2H, COOCH2), 4,50 (1H, d, J=6 Hz, C4—H),5,47 (1H, dd, J=6 Hz, 9 Hz, C3—H), 6,60 ( 1H, s, CV képletű csoport), 7,19 (2H, br.s, NH2), 8,98 (1H, d, J=9 Hz, C3—NH). 71 128. Példa 2 ml száraz N,N-dimetil-formamidban 630 mg, a 166. referencia példa szerinti módon kapott, cisz-3-12- [2- (klór-acetamido) - -4-tiazolil] -2- [l-metil-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil) -etil-oxi-imino] -acetamido}-4-karbamoil-2-oxo-azetidint (szín-izomer) oldunk. Ezután, —78 C°-on, 1,69 ml 1,56 mólos kéntrioxid-N.N-dimetil-forrnamid komplex oldatot adunk hozzá. Az elegyet hűtőszekrényben 4 C°-on, éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyhez előbb jeges hűtés közben 208 mg piridint, majd 30 ml dietil-étert adunk. A keletkező olajos csapadékot 3X20 ml dietil-éterrel dekantálva mossuk. A csapadékot 15 ml vízben feloldjuk, 15 ml Dowex 50W Na+-alakú gyantát adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten. 2 órán át keverjük. A gyantát ezután kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot Amberlite XAD—II oszlopon kromatografáljuk, az elúciót a diszulfo-vegyület leoldásáig vízzel és 10—20%-os etanollal, azután pedig 40%-os etanollal végezzük. A kívánt terméket tartalmazó, 40%-os etanolos frakció fagyasztva szárításával cisz-3-{2- [2- (klór-acetamido) -4- -tiazolil] -2- [1-metil-l- (p-nitro-benzil-oxi-karbonil) -etil-oxi-imino] -acetamido)-4-karbamoil-2-oxo-azetidin- 1-szulfonsav-nátriurrTsót (szín -izomer) kapunk. IR-spektruma (ví^cV); 3420, 1770, 1730, 1690, 1520, 1350, 1280, 1055. NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 1,50 (6H,s,2XCH3), 4.34 (2H, s, C1CH2) 4,38 (1H, d, J=6 Hz, C4—H), 5,31 (2H, s, COOCH2), 5,34 (1H, dd, J=6 Hz, 9 Hz, C3—H), 7,54 (1H, s, CV képletű csoport), 7,62, 8,07 (2X2H, 2Xd, aroiíiás protonok). 129. Példa 20 ml vízben 280 mg, a 128. példa szerinti módon előállított, dsz-3-{2-[2-(klór-acetamido)-4-tiazolil] -2- [1-metil-l - (p-nitro-benzil-oxi-karbonil) -etil-oxi-imino] -acetamido}-4- -karbamoil-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót (szín-izomer) oldunk, és jeges hűtés és keverés közben 104 mg nátrium-monometil-ditiokarbamátot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. A reakcióelegyet dietil-éterrel kétszer mossuk, majd Amberlite XAD—II oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Az elúciót vízzel, majd 20%-os etanollal végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítük, és fagyasztva szárítással cisz-3-(2- (2-amino-4-tiazolil) - -2- [1-metil-l - (p-nitro-benzil-oxi-karbonil) - -etil-oxi-imino] - aceta mido}-4-karba moi 1-2- -oxo-azetidin-1-szulfonsav-nátriumsót (szín-izomer) kapunk. IR-spektruma (vl^cw'): 3410, 1770, 1730, 1685, 1525, 1350, 1280, 1055. NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 1,48 (6H, s, 2XCH3), 4,37 (1H, d, J= =6 Hz, C4—H), 5,33 (2H, s, COOCH2), 6,92 (1H, s, CV képletű csoport), 7,21 (2H, br.s, NH2), 7,40 (2H, br. s, NH2), 7,68, 8, 16 (2H, mindkettő d, J=9 Hz, aromás protonok), 8,82 (1H, d,J=9Hz, C3—NH) 130. Példa 10 ml vízben 200 mg, a 129. példa szerinti módon előállított, cisz-3-|2- (2-amino-4- -tiazolil) -2- [ 1-metil-1 - (p-nitro-benzil-oxi-karbonil) -etil-oxi-imino] -acetamido)-4-karbamoil-2-oxo-azetidin -1 -szulfonsav-nátriumsót (szín-izomerl oldunk és 200 mg 10%-os palládium-szén katalizátort adunk hozzá. Az elegyet hidrogén-atmoszférában, szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrlethez jeges hűtés közben 27 mg nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az elegyet 5 percen át keverjük, majd etil-acetáttal mossuk. A vizes fázishoz 30 ml Do-72 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 37
