194870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin-karbonil-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194870 gyasztva szárítással cisz-3- [DL-2- (2-amino -4-tiazolil) -2- (benzoil-amino) -acetamido] -4-- (metoxi-karbonil)-2-oxo-azetidin-1-szülíonsav-nátriumsót kapunk. IR-spektruma (v“rte-t‘4): 3300, 1770,1750 (sh), 1640. NMR-spektruma (D20, ppm): 3,60 és 3,73 (3H, mindkettő s, COOCH3), 4,89 és 4,93 (1H, mindkettő d, J=6 Hz, C4—H), 5,43 és 5,58 (1H, mindkettő d, J=6 Hz, C3—H), 5,58 (1H, s, CHCON), 6,73 és 6,74 (1H, mindkettő s, CV képletű csoport), 7,4— 8,0 (5H, m, aromás protonok). 116. Példa 1 ml dimetil-acetamidban 80 mg cisz-3-- [DL-2- (2-amino-4-tiazolil) -2-ammónio-acetamido] -4- (metoxi-karbonil) -2-oxo-azetidin-l - -szulfonátot szuszpendálunk, és jeges hűtés és keverés közben 50 mg p-toluoi-szulfonil-kloridot, majd 120 pl diizopropil-etil-amint adunk hozzá. Az elegyet 30 percen át ilyen körülmények között, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez dietil-étert adunk (3X30 ml) és rázzuk. A keletkező olajos csapadékot előbb Amberlite ÍR—120 (Na+-alakú), azután Amberlite XAD—II végül pedig Sephadex LH—20 oszlopon kromatografáljuk, eluensként vizet alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és fagyasztva szárítással cisz-3- [DL-2- (2-amino-4-tiazolil) -2-(ptoluol-szulfonil-amino) - acetamido] -4- (metoxi-karbonil) -2-oxo-azetidin-1-szulfonsav-nát riumsót kapunk. IR-spektruma (v^cm') : 3400, 1770, 1690, 1620. NMR-spektruma (D20, ppm): 2,40 (3H, s, CH3), 3,56 és 3,72 (3H, mindkettő s, COOCH3), 4,82 és 4,88 (1H, mindkettő d, J=6 Hz, C4—H), 4,92 (1H, s, NCHCON), 5,30 és 5,35 (1H, mindkettő d, J=6 Hz, C3—H), 6,40 és 6,42 ( 1H, mindkettő s, CV képletű csoport), 7,36 és 7,62 (4H, mindkettő d, J=8 Hz, aromás protonok). 117. Példa 1 ml dimetil-acetamidban 80 mg cisz-3- [DL-2- (2-amino-4-tiazolil) -2-ammónio-acetamido] -4- (metoxi-karbonil) -2-oxo-azetidin-l-szulfonátot szuszpendálunk, és jeges hűtés és keverés közben 20 pl metoxi-acetil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd jéggel lehűtjük és 300 mg nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. Az elegyet további 20 percen át keverjük, majd dietil-étert adunk hozzá (3X30 ml) és rázzuk. A keletkező olajos csapadékot Amberlite XAD—II, majd Sephadex LH—20 oszlopon kromatografáljuk, eluensként vizet alkalmazva. A kí-67 vánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és fagyasztva szárítással cisz-3- - [DL-2- (2-amino-4-tiazolil) -2- (2-metoxi-acetamido) - acetamido] -4- (metoxi-karbonil) -2- -oxo-azetidin-1 -szu Hon sav-n át riumsót kapunk. IR-spektruma (wem"4): 3400, 1770, 1670, 1630. NMR-spektruma (D20, ppm): 3,46 (3H, s, CH30), 3,66 és 3,76 (3H, mindkettő s, COOCH3), 4,10 (2H, s, OCH2C), 4,91 és 4,94 (1H, mindkettő d, J = =6 Hz, C4—H), 5,41 és 5,55 (1H, mindkettő d, J=6 Hz, C3—H), 5,49 (1H, s, -CHCO), 6,76 (1H, s, CV képletű csoport). 118. Példa 2 ml acetonitrilben 80 mg cisz-3- [DL-2- (2-amino-4-tiazoiil) -2-amrnónio-acetamido] -4 - (metoxi-karbonil) -2-oxo-azetidin-l - -szulfonátot szuszpendálunk. A szuszpenziót jéggel hűtjük, keverjük és 200 pl ecetsav-anhidridet, 60 mg nátrium-acetátot és 2 ml vizet adunk hozzá, majd az elegyet 10 percen át keverjük. A keverést szobahőmérsékleten további egy órán át folytatjuk, majd 3,6 ml 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adagolunk. Az így kapott elegyet előbb Amberlite XAD—II, majd Sephadex LH—20 oszlopon kromatografáljuk, eluensként vizet al kalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és fagyasztva szárítással cisz-3- [DL-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-acetamido-acetamido]-4 - (metoxi-karbonil) -2- -oxo-azetidin-1-szulfonsav-nát riumsót kapunk. IR-spektruma (vwcmH): 3400, 1770, 1660, 1520. NMR-spektruma (D20, ppm): 1,93 és 2,08 (3H, mindkettő s, COCH3), 3,63 és 3,74 (3H, mindkettő s, COOCH3), 4,89 és 4,92 (1H, mindkettő d, J= =6 Hz, C4—H), 5,34 (1H, s,-CHCON), 5,40 és 5,56 (1H, mindkettő d, J=6 Hz, C3—H), 6,67 és 6,69 (1H, mindkettő s, CV képletű csoport). 119. Példa 20 ml száraz N,N-dimetil-formamidban 402 mg cisz-3-{2- [2- (klór-acetamido) -4-tiazolil] -2-(metoxi-imino) -acetamido}-4 - (meti 1 - -karbamoil ) -2-oxo-azetidin t (szín.-izomer) szuszpendálunk, majd 320 mg piridin-kéntrioxid komplexet adunk hozzá. Az elegyet 24 órán át keverjük, majd 40 ml száraz N,N-dimetil-formamidot és 320 mg piridin-kéntrioxid komplexet adunk hozzá és a keverést további 72 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet 500 ml dietil-éterbe öntjük, a keletkező csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk és 500 ml vízben szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 30 ml Dowex 50 W Na+-alakú gyantát adunk és az elegyet 3 órán át keverjük. 68 35 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
